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1、功能高分子及环境敏感水凝胶,从结构到性能,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,前言高分子结构与性能简介响应性水凝胶简介案例分析（聚氧乙烯/PEG，聚丙烯酸及其衍生物凝胶/原位凝胶）,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,新药用材料/辅料的来源,已有材料的新的组合（New combinations of existing excipients ） 物理混合已有材料的新级别（New grades of existing
2、 materials）新化合物（New chemical compound）和已有化合物的修饰（modification）,例：Emdex (Hydrous dextrates NF) 葡萄糖（dextrose）不少于 93% 其余为麦芽糖糊精（maltodextrin ）良好的可压缩性大和粗糙的表面口感好（麦芽糖糊精）,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,高分子科学早期研究模式经验性合成（或获得）一种高分子材料，研究这种材料的性能，推测其结构并寻求合适的应用。,高分子科学近期研究模式分子设计通过对高分
3、子的分子设计和高分子材料的结构设计，合成（或修饰）具有预期的结构和性能的材料，以满足特定的应用需要。,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,聚合物的基本概念,大分子（macromolecule）：由大量原子组成的， 具有相对高的分子质量或分子重量。对结构没有特指。聚合物分子（polymer molecule）：一个由许多部分组成的分子，这些部分是：由相对低分子量的分子衍生的单元（所谓单体单元或链节）；仅有一种（或少数几种）链节；这些链节必须重复出现。聚合物（polymer）：是由许多聚合物分子组成的一种物
4、质，它是一种聚合的物质。,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,单体（monomer）：具有两个（或多个）官能的末端基团的单体：如二元醇、酸、胺，氨基酸，二氯化物等；具有重键的单体：烯，炔，碳氮三键，碳氧双键等；含杂原子的环状单体：环氧乙烷，已内酰胺，四氢呋喃等。单体单元（链节）：（构造）重复单元：,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,聚合物的结构,高分子的链结构（化学结构、分子内结构）,聚集态结构（三级结构、分子
5、间结构）,近程结构（一级结构）化学键变化,构造（constitution）,构型（configuration）,几何异构,旋光异构,高分子的结构,远程结构（二级结构）无化学键变化,晶态（部分结晶）,非晶态,取向,织态,高分子大小,尺寸,构象,形态,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,高分子分子设计的基础 结构和性能的关系,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,高分子的构造（constitution）,School
6、of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,聚合物1,聚合物2,单体1,单体2,无规共聚,嵌段共聚,接枝共聚,接枝共聚,交替共聚,交联聚合物1,交联聚合物2,（半）互穿聚合物网络结构（semi-IPN）,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,高分子的特殊构型,梯形聚合物（Ladder polymer）层状/镶嵌聚合物（Layer/parquet polymer）由Langmuir-Blodgett膜（ LB膜）合成层状聚合物片型聚合物（
7、Sheet polymer）,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Polycatenanes（聚索烃）Polyrotaxane聚合物管（Polymer tube）梳状聚合物（Comb polymer）星形聚合物（Star polymer如PEG）树枝链（dendrimer）,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,水凝胶的定义,Hydrogels are three dimensional networks of h
8、ydrophilic polymers that are insoluble,D, L-lactic acid,例：聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,应用,药物控制释放伤口敷料*VigilonTM is a hydrogel used in sheet covering wound materials. It is prepared from radiation crosslinking of high molecular weight poly (ethylene oxid
9、e) chains.*Hypol TM is used in foam wound healing materials and in drug delivery. It is a crosslinked PEG foam.接触眼镜吸附色谱填料,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,材料,聚氧乙烯类聚合物及其衍生物：聚乙二醇（PEG）、泊洛沙姆（poloxamer）、聚氧乙烯类表面活性剂（如：聚氧乙烯山梨醇酯、蓖麻油醇酸酯）等丙烯酸类聚合物：丙烯酸树脂（polyacrylate resin）、卡波沫（car
10、bomer）、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺等可生物降解合成高分子：聚乳酸/聚乙醇酸（PLGA）、聚酸酐（polyanhydrous）、聚氨基酸（polyamino acid）、聚原酸酯（polyorthester）等天然高分子：黄原胶（xanthan gum）、壳聚糖和脱乙酰壳聚糖（chitin, chitosan）、透明质酸（hyaluronic acid）、结冷胶（Gelric gum）上述聚合物的衍生物、组合和他功能聚合物（functional polymers）其他材料,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学
11、院,Toyoichi Tanaka shows off transparent, egg-shaped gel that responds to temperature,响应性/敏感凝胶Massachusetts Institute of Technology，1975,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,影响响应性凝结的四种基本作用力,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,药物传递,Dukes Needham w
12、ith microscope image of a micropipette holding a 3-m-wide gel bead loaded with the anticancer drug doxorubicin,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,形状记忆凝胶,Responsive gel strips are straight at room temperature but because of their modulated design, they bend themselves int
13、o alphabet letters at 39C.The black bar represents 10 mm.,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,自振荡凝胶,Self-oscillating gel made by copolymerizing N-isopropylacrylamide and a vinyl-substituted derivative of tris(2,2-bipyridyl)ruthenium(II), with N,N-methylenebisacrylamide as
14、 the cross-linker,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,壳聚糖-甘油磷酸钠原位凝胶BST-GelTM （Biosyntech）,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,SABER-原位凝胶 （Southern BioSystems）,组成 蔗糖醋酸异丁酸酯（SAIB：疏水性完全酯化蔗糖衍生物）；药用溶剂；填加剂。 胶凝原理 SAIB是为极粘稠的液体，但少量溶剂即可极大降低其粘度。将药物溶解或分散在SA
15、IB溶液中，注射至皮下或肌肉，随着溶剂扩散形成高粘度的贮库，药物缓慢释放。 特点 * 注射至体内形成的贮库具有高粘性、生物相容性和生物可降解性，适于全身或局部给药。单次给药后一般可持续释药数日至3个月或更长 * 适用于多种药物，尤其是蛋白、多肽类药物 * 突释不明显、载药量高、给药方便、生产简便,聚氧乙烯类高分子,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,聚氧乙烯类高分子分类,环氧乙烷,环氧丙烷,聚乙二醇（PEG）,聚氧乙烯（PEO）,聚丙二醇,泊洛沙姆,低分子量,高分子量20,000,+,PEG修饰,聚氧乙
16、烯类表面活性剂,含PEG的功能聚合物,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,聚氧乙烯类高分子分类,聚氧乙烯聚乙二醇（PEG）聚氧乙烯（PEO）,分子量20,000聚氧丙烯（PPO）聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物（泊洛沙姆）及其衍生物PluronicPluronic Rpoloxamine聚氧乙烯类表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油衍生物（Cremophor）；聚氧乙烯脂肪酸酯（聚氧乙烯硬脂酸酯Myri）；聚氧乙烯脂肪醇醚（平平加O；OP）；等,School of Pharmacy, Shenyang Pharmace
17、utical University沈阳药科大学药学院,含PEG的新型功能聚合物聚氧乙烯-聚乳酸（嵌段、接枝共聚物）交联（化学、辐射），星形聚合物PEG-poly(butylene terephthalate), PBTPEG-poly(r-benzyl-L-glulamate)PEG-PMAAPEG-PAA（IPN）PEG-polyisobutylenePEG-hyaluronic acidPEG-PNIPAAmPEG-PVAPEG-ChitosanPEG- polyrotaxane（接枝）PEG修饰PEG修饰蛋白质（-干扰素）PEG修饰脂质体（阿霉素脂质体，Doxil）PEG修饰纳米粒,Sc
18、hool of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,PEG的优点,生物相容性水溶性无毒、无刺激性从机体内迅速清除,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,含PEG的pH敏感水凝胶,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,聚氧乙烯类表面活性剂,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈
19、阳药科大学药学院,聚氧乙烯类高分子的化学结构,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Pluronic and Pluronic R,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,PLURONIC和PLURONIC R的比较,PLURONIC表面活性剂:更好的乳化剂更好的分散剂具有不同的分子量端基为强的羟基（相对较高的反应性和酸性）PLURONIC R表面活性剂:低泡沫更好的消泡性较低的胶凝趋势端基为弱的羟基（相对较低的反应性
20、和酸性）,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Area for best gel formation,Area for best w/o emulsification,Area for best o/w emulsification,PLURONIC Grid 凝胶和乳化作用,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Pluronic F127原位凝胶（in situ gel）,胶凝机理：由于亲水性PEO嵌段与疏水性P
21、PO嵌段的相互作用，T升高，胶束间相互缠结、堆砌形成凝胶。胶凝浓度：16%胶凝温度： 浓度升高，胶凝温度降低。18%-24.825%-13.8 （常用于滴眼液）可能应用：注射给药的植入装置免除手术植入痛苦腔道（直肠、阴道）给药的液体栓剂与多褶皱的黏膜紧密结合，有利于药物吸收粘膜（眼部）给药延长滞留时间，提高生物利用度,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Pluronic F127凝胶温度的调节,增加凝胶体系中亲水性嵌段（PEO）的含量：1. PEG2. Pluronic的同系物（ PEO嵌段的含量比F1
22、27高 ），如F68,凝胶组成对相转变温度的影响,聚乙二醇对20% P407溶液胶凝温度的影响，() PEG 4,000，() PEG 6,000，() PEG 10,000。,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Pluronic F127原位凝胶滴眼液 流变学,以溶液状态给药，聚合物溶液与眼角膜（角膜表面温度约34）接触后，原位形成凝胶。由于凝胶具有一定的强度，可以显著延长药物在角膜表面的滞留时间和增加药物的吸收。,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical
23、 University沈阳药科大学药学院,Pluronic F127原位凝胶滴眼液 gamma闪烁照相,1.位置参照；2. 角膜表面；3. 内眼角；4. 鼻泪管；5. 背景；分别于0、2、5和10 min进行gama-闪烁照相；左：药物的PBS溶液；右：原位凝胶,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Pluronic F127原位凝胶滴眼液 眼部消除动力学,99mTc标记制剂从角膜前消除曲线。: PBS: 0.2% HA-Na: 21% F127/10% F68: 21% F127/10% F68/0.2
24、% HA-Na.,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,？存在问题：聚合物的浓度大,2. IPN3. 接枝聚合,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,互穿聚合物网络 Pluronic F127-PAA IPN （Lev Bromberg）,在Pluronic F127溶液中引发丙烯酸单体的聚合反应，产物具有半互穿聚合物网络结构（semi-IPN）,School of Pharmacy, Shenyang Pharma
25、ceutical University沈阳药科大学药学院,Pluronic-聚丙烯酸接枝共聚物（Lev Bromberg）,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Pluronic-透明质酸接枝共聚物,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,聚氧乙烯-聚乳酸嵌段共聚物（PEO-b-PLA）可生物降解注射用原位胶凝 化学结构（Kim SW）,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutic
26、al University沈阳药科大学药学院,PEO-b-PLA 相转变,PEO-PLA,PEO-PLA-PEO,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,PEO-b-PLA 给药和体外释放,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,PEO-b-PLA 优点,适用于蛋白和多肽类药物适用于水不溶性药物安全/无毒性处方设计容易/生产简单给药方便无突释效应（burst effect）,School of Pharmacy, She
27、nyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,PEO-PL(G)A接枝聚合物,PL(G)A 为主链，PEO为枝链 聚合物不完全降解，蛋白类药物释放不完全。PEO 为主链， PL(G)A为枝链 7d后完全分解，其相图与PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物非常相似。,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,PEG-polyrotaxane共聚物水凝胶,用途： 软组织再生用凝胶支架（scaffolds）降解时间： 200500小时,School of Pharmacy, She
28、nyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,ReGel , MacroMed, IncOncoGelTM (PLGA-PEG-PLGA),丙烯酸聚合物及其衍生物,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,丙烯酸聚合物分类,丙烯酸/钠,甲基丙烯酸,聚丙烯酸/钠（PAA/Na）,丙烯酸酯,甲基丙烯酸酯,聚甲基丙烯酸（PMAA）,交联聚丙烯酸/钠,卡波沫，聚卡波菲，Pemulen,丙烯酰胺,异丙基丙烯酰胺,聚丙烯酰胺,聚异丙基丙烯酰胺,聚甲基丙烯酸酯,丙烯酸,异丙基丙烯酰胺-丙
29、烯酸共聚物,丙烯酸树脂,PMMA-PAA,异丙基丙烯酰胺-脱乙酰壳聚糖,异丙基丙烯酰胺-羧甲基葡聚糖,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,丙烯酸聚合物聚丙烯酸/钠（PAA/Na）聚甲基丙烯酸/钠（PMAA/Na）交联聚丙烯酸/钠（PAA/Na）: Carbopol； Nevone； Pemulen 丙烯酸树脂（Eudragit）：甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯等单体的无规共聚物丙烯酸类单体的共聚物PMMA-b-PAA（mi
30、celle）PAA-g-PEG；PMAA-g-PEGPAA-Pluronic IPN丙烯酰胺类聚合物聚丙烯酰胺聚异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）及其共聚物： PNIPAAm-Chitosan； PNIPAAm-Carboxymethyl dextran；PNIPAAm-PAA（random, graft or IPN）；,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,丙烯酸聚合物的化学结构,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学
31、院,丙烯酸树脂的组成及其性质,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Carbopol,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,交联的意义,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,药物溶出的机理,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,交联密度对C
32、arbopol凝胶结构的影响,轻微交联 Carbopol 971P NF Polymer,高度交联Carbopol 934P/974P NF Polymers,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,交联密度对Carbopol释药性能的影响,Carbopol 934P NF,Carbopol 971P NF,处方：Riboflavin10%无水乳糖适量carbopol20%微粉硅胶0.4%硬脂酸镁2.0%,Carbopol 934P NF,Carbopol 971P NF,School of Pharmac
33、y, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Pemulen,R: C30烷基,Pemulen TR-1Pemulen TR-2,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Pemulen乳化机理,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,PAA-Na的应用 巴布（poultices）、泥罨（cataplasm）,极好的包水性 生物粘附性 促进皮肤水合作用，增加有效成份的透皮吸收
34、与皮肤亲合，对皮肤有良好的生物粘附性剥离时不会破裂，无痛感使用时无污染 加工性能,面膜保湿贴布热敷止痛膏清凉凝胶贴膜抗衰老/去皱贴布含止痛活性成分的贴布,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,巴布剂的典型处方（用Carbopol为基质材料）,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,PAA与三价铝离子的交联作用,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈
35、阳药科大学药学院,丙烯酸-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）共聚物的结构,PNIPAAm,PAA,无规共聚,PAA-g-PNIPAAm,互穿聚合物网络结构（semi-IPN）,+,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,丙烯酸-异丙基丙烯酰胺共聚物的溶胀与昙点,32 ,昙点随丙烯酸含量的变化,聚异丙基丙烯酰胺的溶胀度曲线,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,丙烯酸-异丙基丙烯酰胺互穿聚合物网络的溶胀性质,PAA-PNIPAAm IPN的化学结构和温度敏感的溶胀性质,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,丙烯酸-异丙基丙烯酰胺接枝聚合物微球,开-关式调制药物释放机理,温度升高,温度降低,Release OFF,Release ON,School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University沈阳药科大学药学院,Shenyang Pharmaceutical University,
