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1、中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南个体化应用的实践要点及解读,苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所 马 骁 孙爱宁 吴德沛,现代医学模式,循证,指南,实践,2012年 中国粒缺伴发热指南发表,中国粒缺伴发热指南：制定依据,参考国外指南,IDSA发热和中性粒细胞缺乏患者治疗指南（2010） 欧洲ESMO中性粒细胞缺乏相关发热临床实践指南 （2010） 亚太地区伴中粒缺乏和原因不明发热的肿瘤患者临床管理指南（2005）,结合国内资料,流行病学资料 细菌耐药监测 抗菌药物临床应用的观察和经验总结,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期693-696页,新指南如何指导血液科抗感染临床
2、实践？,指南实践的核心：遵循诊治流程,抗菌药物的调整,初始经验性抗菌药物治疗,患者风险评估,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,指南实践的核心：遵循诊治流程,抗菌药物的调整,初始经验性抗菌药物治疗,患者风险评估,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,定 义,中性粒细胞缺乏：指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）0.5109/L，或预计48h后ANC0.5109/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC0.1109/L发热：指单次口腔温度测定38.3，或38.0持续超过1小时,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,粒缺伴发热是血液科的常见患者类型,患者在1个疗程化疗后，发生与中性粒细胞缺
3、乏有关的发热的比例1：,Freifeld AG,et al. Clin Infect Dis.2011;52(4):e56-93胡龙华,.中华医院感染学杂志2002 年第12 卷第3 期：191-192de Naurois J,et al. Annals of Oncology 2010; 21(Supplement 5):v252v256,在国内医疗条件下，当外周血WBC0.5109/L时，感染发生率可能达到95.3%98.1% 2造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11%3,关于发热定义：注意事项,测量方法：中国指南与IDSA指南一致，未推荐腋温：因腋温使用不令人满意，不能准确地反映
4、核心体温。中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。由于患者的临床表现差异较大，临床判断在决定患者是否需要抗菌药物治疗时起着关键作用。即使患者不能满足上述定义，需要医生仔细甄别是否应用抗菌药物治疗，例如，对于全身状况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染时可能无发热或低体温表现。,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93,指南实践的核心：遵循诊治流程,抗菌药物的调整,初始经验性抗菌药物治疗,患者风险评估,中华血液学杂志2012年8月第
5、33卷第8期,为什么将风险评估作为治疗起点？不同患者看似相同，其实不同,患者风险评估：现代医学中常用的方法,在患者风险评估基础上给予治疗，体现了“个体化治疗”的精神，故在各领域治疗中得到广泛应用。,粒缺伴发热患者风险评估的必要性：防不足 & 防过度,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,应将危险分层作为粒缺伴发热患者治疗开始前必要的工作：,高危 & 低危患者定义,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,注意：不符合上述低危标准的患者在临床上均应按照高危患者指南进行治疗,详细的病史询问和体格检查是对患者进行评估的基本工作,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,其他辅助检查,中华血
6、液学杂志2012年8月第33卷第8期,影像学检查对于有呼吸道症状和体征的患者应行胸部CT检查，以排除肺炎。有临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查。,其他微生物学检查,指南实践的核心：遵循诊治流程,抗菌药物的调整,初始经验性抗菌药物治疗,患者风险评估,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,中外指南都强调：粒缺伴发热患者，尽早应用经验性抗菌药物治疗,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93,初始经验性抗菌药物治疗：基本说明,目标降低细菌感染所致的严重并发症和
7、病死率用药原则覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果经验性抗菌药物选择标准具有杀菌活性抗假单胞菌活性良好的安全性,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,高危患者：初始经验性抗菌药物治疗,需要住院治疗静脉应用覆盖铜绿假单胞菌和其它严重革兰阴性菌的广谱抗菌素推荐单一使用抗假单胞菌内酰胺药物，包括：哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦碳青霉烯类头孢吡肟头孢他啶,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,指南强调：不推荐万古霉素（或其他抗G+菌药物）作为标准初始抗菌治疗,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,原 因,不能缩短发热时间或降
8、低总病死率,最常见的凝固酶阴性葡萄球菌病毒力弱，很少引起病情恶化,过度应用可能导致不必要的不良反应、肠球菌耐药、金葡菌敏感性下降,什么特定情况加用抗G+菌的药物？,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,V,血液动力学不稳定或有其它严重血流感染证据,X线影像学确诊的肺炎,血培养为革兰阳性细菌,V,临床疑有严重导管相关感染,任一部位的皮肤或软组织感染,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植,已预防应用氟喹诺酮类药物、且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎,低危患者：初始经验性抗菌药物治疗,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,初始经验性抗菌药物治疗：路径图
9、,发热（38.3）和中性粒细胞减少（0.5109/L）,低危预期中性粒细胞减少7天且病情稳定无内科合并症,高危预期中性粒细胞减少7天病情不稳定或有临床合并症,门诊应用抗菌药物如能耐受和吸收，口服药物有看护，电话，交通工具患者和医师共同决定,口服环丙沙星联合阿莫西林/克拉维酸左氧氟沙星,门诊观察4-24小时，以保证经验性抗菌药物耐受且患者病情稳定才能进行门诊治疗,住院静脉应用抗菌药物确诊感染需要静脉应用抗菌药物胃肠道不耐受患者和医师共同决定,如有效且满足出院治疗标准,住院静脉应用抗菌药物经验性抗菌药物单药治疗（以下任一种）哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯类头孢吡肟头孢他啶,根据特定的病
10、情，X线摄片和/或培养结果调整抗菌药物。例如：万古霉素或利奈唑胺用于蜂窝织炎或肺炎治疗添加氨基糖胺类并改用碳青霉烯类用于肺炎或革兰阴性菌血症治疗甲硝唑用于腹部感染或疑有艰难梭菌感染的治疗,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,如何选择经验性抗菌药物治疗：重要说明,经验 个人臆想,注：应认真分析感染的临床特点，并考虑到所在国家、地区乃至社区和所在医院的病原流行病学分布规律和耐药性规律，做出综合判断,我国粒缺伴发热患者的常见病原菌,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93,2007
11、-2009 CARES:血液内科病原谱,CARE research data 2010,回顾性病例分析：全国共14家教学医院参与的院内感染病原菌耐药监测项目（335株细菌）,国内一些中心的研究数据表明：血液病患者致病菌以革兰阴性菌为主1-9。从上个世纪九十年代末起，G+菌感染率逐渐上升。而近几年来， G+菌感染率未见明显增加，处于相对稳定状态1-2。,韩冰,邸海峡等. 中华医学杂志. 2006;86(10):664-668王继军,胡凯等. 中国实验血液学杂志. 2010;18(4):1031-1035朱骏,丁星等. 中国感染与化疗杂志. 2006;6(1):37-41王秀丽,吴德沛等. 中华医
12、院感染学杂志. 2010;20(11):1589-1591叶芳,贾宁 等. 临床医药实践.2011;20(4):243-244.,孙景勇,倪语星. 中华医院感染学杂志. 2006;16(2 ):20-217.邓琦,李新等. 中华医院感染学杂志. 2009;19(9):1159-1162.李春艳. 中华医院感染学杂. 2008;18(8):1179-1182.吴蓓倩,冷海燕等. 中国医药导刊. 2008;10(8):1222-1223,国内血液病感染以G-菌为主,1. 汪复,朱德妹等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.2. 肖永红,王进等。中华医院感染学杂志。 200
13、8:18(8):1-63.肖永红,王进等。中华医院感染学杂志。 2010:20(16):77-83,ESBL阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属，阳性率分别达到50-60%和40-50%1。,大肠埃希菌中产ESBL菌株比例有增加趋势1-3。,产ESBL菌株比例,耐药菌比例呈增加趋势,非发酵菌比例大幅增加,1. 汪复,朱德妹等. 中国抗感染化疗杂志. 2003;3(2):65-70.,1994-2001年上海地区监测数据1,2. CHINET2010,非发酵菌在G-菌中的比例,CHINET 2010血液科全年耐药监测2,G-菌分布（菌株数：573）,34.8%,33.6%,33.7%,32.2%,25.6
14、%,30.0%,28.0%,23.0%,哪些患者要重点考虑非发酵菌感染？,1.中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期2.Pea C, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):1967-1971; 3.Troillet N, et al. Clin Infect Dis. 1997;25(5):1094-1098.4. Zavasckia AP, et al. Journal of Hospital Infection 2005; 59: 96101; 5. Ye JJ, et al. PLoS One. 2010; 5(4): e994
15、76. Ansari SR, et al. CANCER. 2007; 109(12): 2615-2622,众多研究显示： 碳青霉烯类的使用是导致铜绿假单胞菌耐药的独立风险因子2-4 碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的风险因子5-6,血液科肠杆菌科细菌对9种常用抗菌药物的耐药率（%）,CHINET 2010,CHINET 2010,血液科非发酵细菌(总体）对8种常用抗菌药物的耐药率（%）,CHINET 2010,CHINET 2010,初始经验性抗菌药物治疗：小结,粒缺伴发热患者，应尽早应用经验性抗菌药物治疗依据路径图区分低危和高危患者给予治疗：以针对G-菌为主，在某些特定情况下加
16、用针对G+菌的药物绝大多数粒缺伴发热的患者，感染部位不明显或难以发现，常也无病原学阳性的培养结果，故经验性治疗应建立在对病原流行病学分布规律和耐药性规律充分认识的基础上，非发酵菌在血液科的流行应引起关注,指南实践的核心：遵循诊治流程,抗菌药物的调整,初始经验性抗菌药物治疗,患者风险评估,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,抗菌药物的调整：基本原则,根据以下因素进行综合判断,注：接受经验性抗菌治疗后，若患者反复或持续发热3d时，应再次进行全面的检查，包括一套新的血培养检查和按症状进行的其它检查以寻找感染源。,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,V,危险分类（低危或高危）,确诊感染
17、的病原菌,患者对初始治疗的反应,抗菌药物的调整：具体方案(1),中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,抗菌药物的调整：具体方案(2),中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,经验性抗菌药物治疗患者2-4天后的再次评估,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,经验性抗菌治疗24d后,低危,高危,持续性发热病情不稳定,对新发或感染恶化部位检查和再次CT及MRI检查感染恶化部位培养/活检/引流评估给药剂量和抗菌谱是否适当考虑添加经验性抗真菌治疗对血流动力学不稳定患者扩大抗菌谱,无法解释的发热,无法解释的发热,确诊感染,热退培养阴性,住院（如果为门诊患者），静脉应用广谱抗菌药物治疗,持续
18、性发热病情稳定,热退培养阴性,根据培养结果和/或感染部位调整抗菌药物,经验性治疗不变对感染部位进行评估,持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC0.5109/L或更高,持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC0.5109/L,对于确诊的感染，持续应用抗菌药物7-14天或更长，直至ANC0.5109/L。,有效,无效,根据培养结果和/或感染部位更改抗菌药物,指南实践的核心：遵循诊治流程,抗菌药物的调整,初始经验性抗菌药物治疗,患者风险评估,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,抗菌药物治疗的疗程（1）,适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC0.5109/L），如临床需要，用
19、药时间可再延长。,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,抗菌药物治疗的疗程（2）,Linda S. Clinical Infectious Diseases 1997; 25:24759.Raad II, Escalante C, et al. Cancer 2003; 98:103947.,中国粒缺伴发热指南对于粒缺伴发热患者的分层：,粒缺伴发热患者的分级评估,粒缺伴发热患者的分级评估,粒缺伴发热（低/中/高危）（主要以白血病为主）40-50%,低危（10%）,粒缺伴发热患者的分级治疗,I级（20-30%）,高危（30-40%）,舒普深,ANC0.5109/L预期在7天内消失；无活动性
20、合并症；同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定；,ANC0.1109/L或粒缺持续7天；无活动性合并症；同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定；,碳青霉烯,有效,重新评估；G+；Fungus；（CR）G-；,ANC0.1109/L或粒缺持续7天；一种或多种医学合并症；肝/肾功能不全；,II级（10%）,无效,评估：G+；Fungus；（CR）G-,Time,72h,5-7天,10-14天,碳青霉烯治疗粒缺伴发热的高危患者评估时间轴,退热,未退热,舒普深,碳青霉烯维持,舒普深,碳青霉烯维持,三、四代头孢或酶抑制剂,停药,G+真菌(?)舒普深,G+真菌(?)碳青霉烯维持,G+真菌舒普深+X,真菌X+舒普深
21、,48,“应将危险分层作为中性粒细胞缺乏伴发热患者治疗开始前必要的工作”,“初始经验性治疗使用碳氢霉烯疗效不佳时，除还要考虑对碳氢霉烯耐药的G-菌（包括非发酵菌）感染可能性，可选用非发酵菌效果较好的药物，如头孢哌酮-舒巴坦”,中国粒缺伴发热指南推荐,病例分享,患者吴XX，女性，49岁，2013年08-29确诊为急性粒细胞白血病部分分化型（M2型），予IA方案诱导化疗一疗程达到PR。9-29再次入院，复查骨穿，形态示本病PR，原幼7.5%；MRD：0.0*10E-4。10-01再予IA方案再诱导化疗。,疾病进展,化疗+7天，2013-10-7血象：WBC：0.34*10E9/L，N：0.08*1
22、0E9/L，血红蛋白63g/L,血小板103*10E9/L。10-15出现畏寒寒战，发热，体温最高39.1度，上颚充血、红肿，伴疼痛，予美罗培南联合万古霉素抗感染治疗。同时抽取外周血静脉导管血培养，完善GM,PCT检查。体温未得到控制。其他基本生命体征平稳。10-17出现右手腕处红肿疼痛，右前臂进行性肿痛伴高热，局部肿胀明显，皮温增高，皮下有波动感，表皮呈褐色样改变。再次抽取外周血静脉导管血培养，调整原方案为舒普深、万古霉素、伏立康唑抗感染治疗。,治疗效果,10-18始患者热峰下降，体温逐渐恢复正常，右上肢肿痛略改善，等待血象回升，于10-30行创口脓液引流术，脓性引流物约40ml。分泌物送检培养及药敏。,检查结果回报：GM试验阴性；PCT 0.686，外周血、导管血培养示：嗜麦芽寡养单胞菌,脓液培养结果,转归,2013-11-11患者右上肢患处较前明显好转，已无脓液引出，部分伤口已愈合。血常规示：WBC 4.47109/L，N：3.81109/L，HGB 74g/l，PLT 196109/L。11-16患者出院。停用静脉用抗生素，继续局部换药。,Take home message,一个核心：遵循诊治流程,抗菌药物的调整,初始经验性抗菌药物治疗,患者风险评估,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,个体化应用：两个实践要点,中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期,谢 谢,
