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1、肝硬化 hepatic cirrhosis,5,葛宏伟 吴光远,许玉晶 徐薇 张铭晴,张婷 陆元霞,5,概念,肝硬化,病理组织学上有肝细胞弥漫性变性坏死、肝细胞结节性再生、纤维组织增生，这三种病变反复交错进行，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝内血管系统改建，使肝脏体积变小、质地变硬，表面和切面呈结节状而发展为肝硬化。,5,正常肝,肝硬化,早期&中期 肝脏由于结节再生，脂肪浸润而体积略增大，质地较硬晚期 肝脏纤维收缩体积缩小，重量减轻，表面及切面见弥漫性分布的小结节，周围增生的纤维组织条索包绕，肝被膜明显增厚。,5,正常肝,肝硬化,5,分类,按病因,病毒性肝炎性酒精性胆汁性心源性寄生虫性色素性
2、隐源性,按形态,大结节型 小结节型 大小结节混合型 不全分隔型,病因与形态结合,门脉性坏死后性胆汁性心源性寄生虫性色素性,5,门脉性肝硬化,目录,病因,发病机制,病理变化,临床病理联系,5,5,病因,5,病毒性肝炎,病毒性肝炎是一组由肝炎病毒引起的以肝细胞变性、坏死和凋亡为主要病变的传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分病人可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些病人可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。,甲型HAV,乙型HBV,丙型HCV,丁型HDV,戊型HEV,庚型HFV,5,乙型病毒HBV,HBV,进入肝细胞进行复制,出芽时在细胞表面留下相关抗原(
3、HBsAg、HBcAg、HBeAg),肝细胞感染,刺激免疫系统,产生特异性抗体,清除HBV，识别杀伤感染肝细胞,肝细胞损伤,5,发病机制,病变程度,感染病毒的数量、毒力,机体的免疫功能状态,慢性肝炎,病毒携带者,急性重型肝炎,急性普通型肝炎,5,肝细胞变性,细胞水肿,毛玻璃样变,脂肪变性,嗜酸性变,肝细胞变性,5,溶解性坏死,在严重细胞水肿的基础上发展而来，表现为肝细胞破裂解体，随后溶解、消失，伴炎症细胞浸润。,点状坏死,碎片状坏死,桥接坏死,亚大块坏死,5,渗出性病变,肝炎时在门管区或肝小叶内常有程度不等的炎细胞浸润。浸润的炎细胞主要是淋巴细胞、单核细胞，有时也见少量浆细胞及嗜中性粒细胞等。
4、,炎细胞浸润,Kupffer细胞 又称枯否细胞。位于肝血窦腔内，具有 变形运动和活跃的吞噬功能，还具有处理和传递抗原、调节机体免疫应答等作用，属单核吞噬细胞系统主要成员。是清除细菌及其毒素从而拮抗感染的重要防御细胞，同时也通过释放各种炎症介质，在内毒素性肝损伤的发生中发挥主导作用 。,5,Kupffer细胞增生肥大,增生肥大 增生的细胞呈梭形或多角形，胞浆丰富，突出于窦壁或自壁上脱入窦内成为游走的吞噬细胞，参与炎症反应,5,肝星形细胞和成纤维细胞增生,肝星形（贮脂）细胞,肌成纤维细胞,合成胶原纤维,纤维组织增生,肝纤维化及肝硬化,5,肝细胞再生和胆小管增生,再生的肝细胞体积较大，核大而染色深，
5、有的有双核。,5,临床病理,轻度慢性肝炎,中度慢性肝炎,急性重型肝炎,急性普通型肝炎,5,临床病理,重度慢性肝炎,亚急性重型肝炎,肝硬化,5,慢性酒精中毒,乙醇,经胃肠吸收,肝脏内氧化,乙醇脱氢酶 ADH,乙醛,MEOS,乙醛,乙醛脱氢酶ALDH,乙酸,ADH 肝炎和肝硬化患者血清ADH活性显著高于肝功能正常者,乙醛 线粒体、蛋白质、细胞膜,5,其他病因,寄生虫感染,化学毒物损伤,慢性胆汁淤积,虫卵沉积在汇管区刺激结缔组织增生，引起肝组织纤维化,胆汁中胆汁酸的某些中间代谢产物对肝细胞有毒性作用，过量淤积日久，可引起肝细胞变性坏死，久之形成胆汁性肝硬化,长期接触某些化学物质，如砷、四氯化碳、黄磷
6、可导致慢性肝中毒，损伤肝细胞,肝细胞弥漫性变性、坏死，网状纤维支架塌陷&炎症性损伤,肝细胞结节状再生,汇管区及坏死区广泛胶原纤维增生,肝小叶,分割、连接、包绕,反复交错进行,肝小叶结构破坏血液循环改建,肝硬化,损伤,抗损伤,5,发病机制,假小叶,肝窦周围（Disse间隙）肝星形细胞变为成纤维细胞,肝细胞坏死，局部网状纤维支架塌陷、融合形成胶原纤维,门管区增生的成纤维细胞，分泌产生胶原纤维,5,胶原纤维的来源,1,3,2,初期增生的纤维组织形成小条索，尚未互相连接形成纤维间隔而改建肝小叶结构时，称为纤维化。,纤维组织形成,纤维组织降解,肝纤维化,5,早期肝纤维化是可逆的，但是到后期有纤维间隔形成
7、假小叶后则不可逆,5,正常肝小叶,中央静脉,汇管区,正常肝小叶结构被破坏，广泛增生的纤维组织将原来的肝小叶分隔包绕成为大小不等的圆形或椭圆形的肝细胞团。,5,假小叶,纤维化,5,病理变化,A,C,B,中央静脉缺少、偏位,体积大、核大、深染,5,门脉高压症（器质性病变）,脾,胃肠,门V,小叶间V,血窦,下腔v,肝v,小叶下V,中央V,右心,小叶间A,肝A,假小叶压迫,纤维组织增生,血管网受破坏,形成异常吻合支,5,门脉高压症（非器质性病变）,肝窦内皮细胞通过内皮素的自分泌或旁分泌，影响肝内血管阻力及血流量,纤维隔中的肌成纤维细胞，具有类似平滑肌的功能 ，其收缩可使门静脉阻力增加,肝硬化时，肝脏对
8、儿茶酚胺类物质的清除作用减弱，他们具有收缩肝内血管的作用引起其阻力增加,器质性病变引起的肝内血管阻力增加，难以用药物来逆转，非器质性因素引起的的则能被相应的药物缓解。,早期机体通过代偿机制，使门脉血压重新恢复平衡，所以无明显临床症状。,肝硬化,流体力学的欧姆定律：门静脉压力（P）=血流(Q)阻力(R),回肝血流受阻门脉血流量增加,门脉压力升高,门静脉血液返流,侧支循环开放,降压分流,巨脾缓冲血流,巨脾储存血量可达1000-3000ml，占门静脉血流量的30%，成为调节门脉血流的缓冲器,门脉高压的代偿机制,5,5,临床表现,晚期失 代偿,5,脾脏肿大,门静脉压升高,静脉回流受阻,脾脏长期慢性淤血
9、,脾肿大,脾小体萎缩，纤维化,脾索增宽，脾窦扩张淤血，窦内皮细胞增生,红髓内有含铁血黄素沉积和纤维组织增生,红C,白C,血小板,贫血,白细胞减少症,血小板减少症,巨噬细胞,5,消化功能紊乱,门静脉压升高,静脉回流受阻,胃肠道淤血水肿,胃肠壁增厚,粘膜皱襞增宽,粘膜呈胶冻状外观,食欲不振,腹胀,消化不良,腹水也称腹腔积液是水肿的特殊形式，是肝硬化最常见的表现，失代偿期患者75%以上有腹水。,5,腹水,蛙腹,临床表现,脐疝,呼吸困难,肝性胸水,5,产生机制,腹腔,动态平衡,腹膜吸收,体液进入,1.门静脉压 毛细血管流体静压肠系膜毛细血管壁通透性 血浆漏入腹腔2.合成白蛋白低蛋白血症血浆胶体渗透压3
10、.肝灭活激素醛固醇、抗利尿激素钠水潴留 循环血量刺激肾素血管紧张素醛固酮系统 4.肝窦内压液体漏出窦壁部分经肝被膜漏入腹腔,产生原因,5,门静脉压升高，使一部分门静脉血液经门-体静脉吻合支，绕过肝脏直接回心,5,侧支循坏,门V 胃冠状V 胃底、食管下段V 奇V 上腔V,最主要最常见,5,食管下段静脉丛曲张,食管下段静脉丛曲张破裂可引起上消化道大出血，是肝硬化患者常见的死亡原因之一,门V 肠系膜下V 直肠上V 直肠V丛 直肠下V 髂内V 髂总V 下腔V,5,直肠静脉丛曲张,直肠静脉丛曲张形成痔，痔破裂发生便血，长期便血可引起贫血。,5,腹壁静脉曲张,门V 脐旁V 脐周V 丛,（向上）胸腹壁V上腔
11、V,（向下）腹壁下V下腔V,引起脐肿大向外突起，临床上可出现“海蛇头”现象,5,肝功能不全,物质代谢障碍,免疫功能障碍,生物转化功能障碍,凝血功能障碍,胆汁分泌和排泄障碍,1,2,3,4,5,5,糖代谢障碍低血糖症,肝细胞变性坏死导致肝糖原合成、贮存和分解降低,受损肝细胞内质网葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，肝糖原转变成葡萄糖过程障碍,肝细胞灭活胰岛素功能降低,5,蛋白质代谢障碍,血浆蛋白尤其是白蛋白合成明显降低，使血浆胶体渗透压下降，引发腹水和水肿,肝脏合成球蛋白减少，但肝硬化常伴有感染，免疫球蛋白生成明显增多。所以白蛋白与球蛋白的比值降低甚至倒置（正常A/G=1.52.5）,肝细胞合成多种运载
12、蛋白功能降低，导致蛋白质物质运输功能受影响,游离胆固醇减少，胆固醇酯降低更为明显,5,脂类代谢障碍,脂肪酸的氧化,游离脂肪酸,脂蛋白的合成,甘油三酯合成,甘油三脂脂蛋白,脂肪肝,含量升高：在肝细胞内合成并参与代谢的酶，当肝细胞变性、坏死时可释放入血，使血清中含量升高。如GPT(谷丙转氨酶）、GOT（谷草转氨酶）、LDH（乳酸脱氢酶）、SD（山梨醇脱氢酶）。 而AKP（碱性磷酸酶）、GGT（-谷氨酰转移酶）、LAP（亮氨酸氨基肽酶）等酶则不同，当肝脏受到损伤或者障碍时，肝内胆道胆汁排泄障碍，反流入血而引起血清中这些酶浓度明显升高。,5,血清酶含量改变,含量降低：胆碱酯酶（ChE）在肝细胞内合成后
13、释放入血，因肝细胞受损此酶在血清中含量降低。,单核吞噬细胞系统,5,高胆红素血症,5,肝内胆汁淤积,5,凝血功能障碍,患者常表现为出血，易诱发DIC,肝细胞调节凝血和抗凝的功能失调,凝血因子合成减少,肝细胞清除和灭活抗凝血因子的功能减退,单核巨噬细胞系统功能障碍，不能清除促凝物质,弥散性血管内凝血是指在某些致病因子作用下凝血因子和血小板被激活，大量可溶性促凝物质入血，从而引起一个以凝血功能失常为主要特征的病理过程（或病理综合征）。在微循环中形成大量微血栓，同时大量消耗凝血因子和血小板，继发性纤维蛋白溶解（纤溶）过程加强，导致出血、休克、器官功能障碍和贫血等临床表现的出现。,5,DIC,5,免疫
14、功能障碍,肝脏的Kupffer细胞是肝脏抵御细菌、病毒感染的主要屏障。,Kupffer细胞对细菌、内毒素清除减少 肠粘膜功能屏障功能障碍，内毒素吸收增加 侧支循环使来自肠道的内毒素绕过肝脏直接进入体循环,最终使得肠道细菌移位入血，易继发细菌感染及菌血症，严重时可引起肠源性内毒素血症,5,生物转化功能障碍,药物代谢障碍,1.肝细胞对药物的代谢能力降低，是药物在血中的生物半衰期延长2.改变药物在体内代谢过程，增加药物的毒副作用,解毒障碍,1.肝脏解毒能力降低，有毒物质和代谢产物入血增多2.侧支循环的形成，使有毒物质绕过肝脏到达体循环，严重时导致肝性脑病,5,激素代谢障碍,3.雌激素增多,雌激素,女
15、性卵巢功能障碍，月经失调 男性乳房发育，睾丸萎缩,小动脉扩张形成蜘蛛痣 手掌小血管扩张形成肝掌,5,激素代谢障碍,男性乳房发育,肝掌,蜘蛛痣,小动脉,毛细血管,5,坏死后性肝硬化,定义：坏死后性肝硬化（postnecrotic cirrhosis），相当于大结节型肝硬化和大小结节混合型肝硬化，是在肝实质发生大片坏死的基础上形成的。 病因：1病毒性肝炎（主要原因） 2药物及化学物质中毒： 病理变化：肉眼观：肝体积缩小，重量减轻，质地变硬。与门脉性肝硬化不同之处在于肝脏变形明显，肝左叶明显萎缩，结节大小悬殊，直径在0.51cm之间，最大结节直径可达6cm。切面见结节周围的纤维间隔明显增宽，并且厚薄
16、不均。结局：坏死后性肝硬化因肝细胞坏死较严重，病程较短，故肝功能障碍较门脉性肝硬化重而且出现较早，但门脉高压较轻而且出现较晚。此外，其癌变率也较高。,5,肝性脑病,指由于肝功能严重障碍，使大量毒性物质在体内聚集，经血液循环进入脑内而引起的一系列神经、精神综合征，最终导致昏迷甚至死亡。,氨中毒学说,假性神经递质生成,苯丙氨酸,酪氨酸,脱氢酶,-羟化酶,5,5,假性神经递质学说,由于结构相似，假性神经递质可取代正常神经递质被脑干网状结构中的神经元摄取、贮存和释放，但其生理效应弱，导致神经传导功能障碍，脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能不能维持，从而发生昏迷。,5,肝肾综合征,HRS是继发于严重肝功
17、能衰竭基础上的肾功能衰竭，又称为肝性肾功能衰竭。临床表现为少尿、无尿、氮质血症等。,5,肾小球滤过率降低,腹水、消化道出血,有效循环血量减少,肾灌流量降低,肾小球有效滤过率降低,交感神经系统活动增强,肾血流减少及肾内血流重新分布,醛固酮增多,水钠潴留,少尿,发病机制,5,病案分析,5,症状病史,67岁，农民，晚餐进食2个煮玉米后突发大呕血，被其家人送到医院的急诊室。患者呈嗜睡、躁动不安状态。紧急给予患者输血，静点谷氨酸钠、不可溶糖灌肠，经内镜施加止血治疗。,患者8年来经常腹胀，食欲不好，乏力，小便呈豆油色。近一个月来进食明显减少，皮肤粘膜黄染，体力明显减弱，下肢浮肿。最近腹围明显增加以至于旧的
18、裤子穿不进去。患者饮白酒20余年。,5,查体,脉搏120次/分,5,实验室检查,血常规：Hb 80g/L（120-160g/L）WBC 3109/L(4.0-10.0) 109/L血小板 80109/L (100-300)109 /L血氨：520ug/L(140-490ug/L) (140-490ug/L)尿：尿胆原（） 尿胆红素（）总胆红素（STB）175umol/l （3.417.1） 直接胆红素（CB）60umol/l（1.7-7）,5,实验室检查,白蛋白30g/L,球蛋白60g/LALT(谷丙转氨酶)50 U/L（0-40）AST(谷草转氨酶)60 U/L（0-40）AKP(碱性磷酸酶
19、)125U/L （25-90）HBsAg(+)，抗HBe(+)，抗HBc(+)腹部穿刺，穿刺出清凉黄色液体穿刺液检查：总蛋白1.4 g/dl，白蛋白1.0 g/dl, Rivalta实验（），比重1.010，细胞数0.1X109穿刺液培养，Gram染色阴性,5,实验室检查,以后的两年多里，患者反复因为呕血、黑便等症状间断入院数次。实验室检查结果如下： ALT AST GGT ALP AFP第一次入院 52 61 53 125 100半年后 55 62 58 125 150一年半后 60 79 103 221 500两年半后 61 85 120 224 800AFP(甲胎蛋白）正常人血清中含量尚
20、不到20微克/升，当肝细胞发生癌变时会恢复产生这种蛋白质的功能，而且随着病情恶化它在血清中的含量会急剧增加，甲胎蛋白就成了诊断原发性肝癌的一个特异性临床指标。,5,现状,最近患者因为厌食、进行性消瘦、肝区疼痛等症状加重再次入院。CT检查示肝脏凹凸不平，密度不均，肝各叶失调。右叶见大小不等低密度区域多处，界限模糊。血浆甲胎蛋白(serum alpha-fetoprotein)2,500 ng/ml。进行了肝穿刺活检。在等待诊断期间，患者及家属拒绝进一步治疗，几周后患者死亡。,5,尸检,发育正常，营养不良。全身皮肤粘膜黄染，下肢浮肿。腹部膨隆，腹水2500 ml，为清亮淡黄色液体。食道：静脉曲张。肝脏：1150克，黄褐色，质硬。淋巴结：肝门淋巴结、腹膜后淋巴结肿大，灰白色、质硬。脾：480克，中度硬，切面红褐色,THEEND,完,5,
