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1、肝细胞癌的综合治疗,内容提要,肝细胞癌的 分期肝细胞癌的治疗现状肝细胞癌的治疗策略,Contents,是谁扼杀了他们璀璨的生命？,肝癌每年夺走全球60万人的生命（男性占肿瘤死亡率第二发病率第二）,肝细胞癌不好治的肝癌,肝癌死亡率居高不下的原因是什么？,起病隐袭，早诊困难，确诊时大多数已达中、晚期,治疗棘手，预后很差。常规化疗药物的作用有限，没有证据显示有明显的生存获益,Dig Liver Dis.2010;42S:S302-S309,当您面对一位HCC患者时，您会选择如何治疗呢？,肝癌6大分期系统,Oncology.2007;72:2-15,原发性肝癌主要国际分期,CUPI分期,Okuda,T
2、NM 分期,CLIP系统,JIS分期,BCLC分期,UICC/AJCC TNM分期（1987- 2002）,T原发瘤TX 未评估 T0 无原发瘤证据 T1 单发，无血管侵犯T2 单发伴血管侵犯，或多发，最大直径5cmT3 多发，5cm，或门脉主要分支/肝静脉受累T4 侵犯邻近器官（除胆囊），或穿破脏层腹膜N 区域淋巴结NX 区域淋巴结无法评估N0 无区域淋巴结转移N1 区域淋巴结转移M远处转移MX 远处转移无法评估M0 无远处转移M1 有远处转移,特点根据肿瘤大小、淋巴结转移及远处转移情况进行分期，较规范充分考虑肿瘤特征缺点未包含肝功能状况主要依赖于组织病理学检查，在不适合手术的病人中应用受限
3、,4. Hollins P, et al. Oncologic Interventions 2005;25:S3-S23.,TNM分期标准,Okuda分期（1985）,2. WP Lv, JH Dong. J Digestive Sur 2005;4(5):374-8. 3. Justin M et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12:456-462.,特点建立在回顾性分析晚期患者上考虑了肿瘤程度和肝功能两个重要因素是预测合并肝硬化HCC的主要分期标准,缺点因当时影像学诊断不发达，肿瘤大小以占全肝50为界进行评估，准确性欠佳未考虑早期HCC预后因
4、素，如：肿瘤大小、血管侵犯、单发或多发血清总胆红素界限值过高（为正常3倍）,I 期： 全 部（- ）II 期： 1或2项（+）III期： 3或4项（+）,意大利肝癌小组CLIP评分（1998）,特点将Child Pugh 分级与肿瘤特征相结合考虑单个、多个还是弥散的肿块形态，以及是否伴有血管侵犯或高水平的AFP可在患者就诊早期判断预后，并按预后划分病人,3. Justin M et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12:456-462.5. Hidenori Toyada, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:17
5、64-71.,缺点肿瘤大小以占全肝50为界进行评估，准确性欠佳缺乏肿瘤相关症状的评价每个分组包含多种治疗手段，无助于治疗方案的选择30%肝癌患者AFP阴性,备注： CLIP分期标准为各指标之和，范围为0-6,JISS分期（日本，2003）,5. Hidenori Toyada, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1764-71.,特点分期比较简单，仅两个因素：TNM 分期和Child-Pugh分级随着肝癌早期诊疗水平提高，该分期可能优于CLIP分期。缺点并未在日本以外的地区进行验证,日本肝癌研究组的TNM分期T I.单个 II.2cm III.无血管侵犯T1
6、 符合3个条件T2 符合2个条件T3 符合1个条件T4 符合0个条件I期 T1 N0 M0II期 T2 N0 M0III期 T3 N0 M0IV-A期 T4 N0 M0, 或任何T N1 M0IV-B期 任何T N0-1 M1JIS评分系统 分数I期 0I期 1III期 2IV期 3Child-Pugh A 0Child-Pugh B 1Child-Pugh C 2,备注： JISS分期标准为各指标之和，范围为0-5,香港中文大学预后指数CUPI（2009）,特点综合考虑了年龄和肝功能状况五项指标临床上广泛应用主要包括：年龄，白蛋白，胆红素，HBV DNA，肝硬化。,6. Vincent Wa
7、i-Sun Wong et al Journal of Clinical Oncology 2010;28(10):1660-1665.,缺点肝硬化的诊断决定于影像学医生，可能存在假阳性或假阴性的结果所有资料来源于中国人,AASLD采用BCLC分期,AASLD采用的是巴塞罗那肝癌中心（BCLC）分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前在全球范围内比较公认而广泛采用。,Hepatology.2010;0:1-35,Forner A, et al. Semin Liver Dis . 2010;30:61-74.,BCLC 分期系统及相应治疗推
8、荐（2010）,HCC,0期,D期,极早期,早期(A),手术切除,肝移植,TACE,索拉非尼,对症治疗,消融术,姑息治疗,姑息治疗,5年生存率：5070%,3年生存率：1040%,3个月,正常,升高,门脉压力/胆红素,单一HCC,3个结节3 cm,相关疾病,无,有,1 HCC 2 cm原位癌,中期(B),晚期(C),终末期(D),AC期,PST 0, ChildPugh A级,1 HCC或3个结节3 cm PST 0,PST 02, ChildPugh AB级,多结节PST 0,门脉侵犯， N1, M1, PST 12,PST 2, ChildPugh C级,ECOG PS评分介绍,ECOG=
9、Eastern Cooperative Oncology Group 东部肿瘤协作组织是美国最大的临床肿瘤研究组织之一PS= Performance Status,内容提要,肝细胞癌的科学分期肝细胞癌的治疗现状肝细胞癌的治疗策略,Contents,治疗手段多种，综合治疗观念淡薄,手术,射频,药物,介入,移植,治疗手段,当前肝细胞癌治疗的现状,TACE,外科手术,射频消融术,肝移植术,局部治疗,肝细胞癌的各种治疗,中国肝癌治疗与BCLC规范治疗的差异,无论在哪一期，手术均是重要的治疗方式?!对晚期患者缺少完善的系统治疗!,但自90年代，术后生存率未再有明显提高,60年代至90年代，肝癌手术治疗后
10、生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步,1998-2008,1988-1997,1978-1987,1968-1977,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,生存时间（月）,0,20,40,60,80,100,术后累积生存率（%）,复旦大学中山医院数据,姑息性手术在临床实践中的开展,Chin J Gen Surg. 2001,10:120-122Arch Surg. 2003;138:100-104Chin J Hepatobiliary Surg. 2004,10:662-664,Br J Surg 20
11、06; 93: 600606Arch Surg. 2008;143:1082-1090Ann Surg Oncol. 2007;14:2817-2823,姑息性手术在晚期肝癌治疗中仍具价值,对于部分肝功能良好的a期患者，行肝脏病灶切除后加上积极的综合治疗可以改善预后，其中作为姑息性的减瘤手术对患者仍有裨益姑息性手术疗效目前仍然存在争议，需要进一步开展随机对照研究以提供更多的证据,Arch Surg.2003;138:100-104,中期,姑息性手术后患者存在隐忧,病理切缘阳性病灶术后DSA造影有残存阳性病灶合并脉管癌栓主干和/或一级分支且清除不彻底病理证实淋巴结转移,这部分患者术后仍残存癌灶，
12、需要进一步给予有效的抗癌治疗,Acta Academiae Medicinae Sinicae.2008;30:415-420,肝癌切除术后DSA阳性者常见且复发率高,Acta Academiae Medicinae Sinicae.2008;30:415-420,94例肝癌肝切除术后患者行DSA检察，并观察复发状况,肝癌术后DSA阳性比例,41.5%,DSA阳性者复发比例,87.2%,DSA:数字减影血管成像技术,局部治疗,TACE,外科手术,射频消融术,肝移植术,肝细胞癌的各种治疗,射频消融治疗HCC趋于成熟,RFA：消融治疗是指影像技术引导下在局部直接杀灭肿瘤的一类非手术治疗技术，近年被
13、广泛应用。在460500 kHz 射频时通过交互电流产生热能损毁组织，可经皮、腹腔镜或手术进行。,RFA 优点是治疗彻底，治疗范围大。,射频消融治疗HCC后5年生存率为56.3%,Oncology.2010;78:113-124,日本肝癌研究组所做的原发性肝癌后续调查结果显示：射频消融术和手术切除5年生存率无显著差异,生存率(%),生存期（月）,27,总生存率：射频消融与手术切除接近,Minami Y, et al. Int J Hepatol.2011;104685.Epub 2011 May 11.,射频消融术彻底消融率不高,射频消融术虽可进行精确定位技术如CT 定位，但因有所顾忌，彻底消
14、融几率不高。胃肠道、大胆管附近的肿瘤是B 超引导下射频消融的禁忌证。,改,局部治疗,中期肝癌的局部治疗,TACE,外科手术,射频消融术,肝移植术,肝细胞癌的各种治疗,肝移植术,原发性肝癌肝移植仅作为补充治疗，用于无法手术切除的，不能进行射频、微波和TACE治疗的或肝功能不能耐受的患者。,Oncology.2007;72:2-15,改,符合米兰标准的肝移植患者5年和10年生存率分别为73.3%和69.6%,Lancet Oncol.2009; 10: 35-43,可能存活率（%）,月,对来自34个中心，1556例进行肝移植的患者进行回顾性分析评价符合和不符合米兰标准的患者5年和10年生存率,5年
15、存活率,10年存活率,肝移植术后同样不可避免复发和转移的发生,Oncology.2010;78:154-166,肝癌进行肝移植术后肿瘤的复发和转移影响着肝移植术治疗肝癌的疗效，制约着肝移植术在治疗肝癌领域的发展。,局部治疗,中期肝癌的局部治疗,TACE,外科手术,射频消融术,肝移植术,肝细胞癌的各种治疗,TAE 或TACE,TAE 或TACE：选择性化疗栓塞既可借局部高浓度化疗 药物杀伤肿瘤，又可通过栓塞肿瘤供养血管，阻断肿瘤 血供，使HCC 组织因缺血、缺氧坏死。其他潜在优势包括TACE 可降低转移机会，减少肿瘤分 泌相关激素等。,Nat Clin Pract Oncol.2007;4:42
16、4-432,TACE治疗中期肝癌生存获益明显,随机效应模型 (DerSimonian and Laird)优势比 (95% CI),作者,杂志名称 年份,总计,异质性 P=0.14,有利于治疗组,有利于对照组,患者例数,503,Lin, Gastroenterology 1998,63,GETCH, NEJM 1995,96,Bruix, Hepatology 1998,80,Pelletier, J Hepatol 1998,73,Lo, Hepatology 2002,79,Llovet, Lancet 2002,112,z=2.3p=0.017,0.01,0.1,0.5,1,2,10,1
17、00,TAE/TACE vs 最佳支持治疗荟萃分析显示TACE治疗HCC总体 生存获益，HCC患者的中位生存期延长至20个月,Lancet. 2003;362:1907-1917Cardiovasc Intervent Radiol.2007;30:6-25,TACE治疗肝癌的生存获益,TACE 肝癌非手术治疗的首选方法,尽管外科手术是肝癌治疗的首选方法，但仅30患者有机会接受手术而TACE已成为肝癌非手术治疗的首选方法，也是应用最广泛的方法肝癌综合治疗时代，TACE的作用日益重要,TACE是中期肝癌标准治疗（BCLC分期）,消融术,0期PST 0, ChildPugh A级,极早期（0） 1
18、 HCC 2cm原位癌,早期 (A)1个 HCC或3个结节3cm，PST 0,晚期 (C) 门脉侵犯， N1, M1, PST 12,终末期 (D),肝移植,TACE,手术切除,根治疗法,姑息疗法,相关疾病,有,无,3 个结节 3cm,升高,正常,1个 HCC,门脉压力/胆红素,D期PST 2, ChildPugh C级,HCC,中期 (B)多结节，PST 0,AC期PST 02, ChildPugh AB级,索拉非尼,J Natl Cancer Inst.2008;100:698-711,TACE治疗肝癌的标准（BCLC分期）,中国抗癌协会2010肝癌全国调研数据,n=2,058,应用比例（
19、%）,61.9的肝癌患者接受介入治疗,TACE 占到介入治疗方式的91.44,TACE91.44%,TACE在中国的应用现状,TACE在肝癌治疗中的地位不可替代,但是肝癌TACE治疗依然面临很多挑战,TACE治疗肝癌面临的挑战,复发转移远期疗效有限，5年生存率欠佳达不到临床治愈,Hepatology.2003;37:429-442J Hepatol.2008;48:S20-S37 Hepatology.2005;42:1208-1236Clin Liver Dis.2001;5:479-507,TACE治疗肝癌的局限性局部病灶难以彻底处理,TACE治疗肝癌的局限性不能处理全身情况,Cell.2
20、009;139:13151326 JAMA. 2010;303:1092-1093Hepatology.2006;44:836-843Nat Med.1999;5:434-438,TACE后VEGF水平显著升高是肿瘤复发和转移的重要原因,VEGF是肿瘤新血管形成的主要介导因子,Nature. 2000;407:249-257Nat Clin Pract Oncol.2007;4:424-432Am J Gastroenterol.2007;102:1-8,肿瘤血管生成,TACE后肿瘤缺氧诱导HIF1的表达上调，在肿瘤浸润的边缘和包膜附近均可看到VEGF强表达,上述应用于肝癌治疗的方法为局部治疗
21、，并不针对肿瘤的全身状况如药物能抑制肿瘤增生、血管生成，就有望减少肿瘤复发和转移，与局部治疗互补！,索拉非尼同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,抑制肿瘤细胞增殖,抑制肿瘤血管形成,Clin Cancer Res.2004;64:7099-7109,索拉非尼,小 结,显然，TACE、外科手术、射频消融术、肝移植及系统性化疗、分子靶向药物等均有一定的治疗价值，能部分或完全消除成形癌灶。从肝癌的治疗现状来看，如能将局部与系统治疗综合应用，将起到互补的作用，使肝癌的治疗取得进展。,内容提要,肝细胞癌的分期肝癌的治疗现状肝癌的治疗策略,Contents,肿瘤是全身性的疾病，仅针对局部进行治疗远远不够，联
22、合系统治疗的综合疗法势在必行！,系统性化疗、分子靶向治疗肝脏疾病的治疗,肝切除,肝移植,TACE,射频微波酒精消融,局部、综合治疗是肝癌治疗方向,肝癌是一种全身性疾病,综合治疗,处理局部病灶,全身系统治疗,关注肝癌病人,我国大多数患者有乙肝和肝硬化背景,抗病毒治疗与保护肝功,肝切除,肝移植,系统性化疗分子靶向等,患者获得最大生存获益,介入/消融,肝病（感染科医生）应发挥核心作用,优化综合治疗组合,抗肿瘤综合治疗手术切除+TACE/RFA/PEITACE+手术切除TACE+RFA+PEITACE+PEIRFA+PEITACE+sorafineb*保肝、对症、支持治疗,51,延长患者生存期,目标,
23、最终目标,肝癌的综合治疗和个性化治疗综合治疗 ：体现在序贯治疗之中个性化治疗：体现在因人、因病、因治疗情况的不同而治疗方案不同,理想机构框架：,52,肝内科,实验室,肝外科,浙江大学明州医院肝癌诊疗中心,协作科室,超声科,病理科,放射科,介入科,放疗科,综合,局部,系统治疗：TACE /RFA/PEI/PMCT/氩氦冷冻/分子靶向/生物治疗/系统化疗临床基础研究,肝移植 肝切除,基础研究各种肝癌细胞株人肝癌裸鼠模型患者标本收集保存研究生培养,核医学科,诊断,治疗,总 结,肝癌分期尚不统一，建议采用动态BCLC分期中的定义,肝癌治疗现状：各种局部治疗措施并行，综合治疗理念未能普及，肝癌的复发和转
24、移尚待解决,肝癌的治疗策略：倡导综合治疗的理念，将局部治疗与系统治疗相结合，以减少肝癌的复发和转移,当面对一位肝癌的患者时，理想的选择是：,系统局部综合治疗,病例一,赵某：男，51岁，体检发现肝功能异常，来我院检查，B超发现肝右叶占位。AFP81g/L,当日CT检查,入院行TACE,病例一,赵某：男，51岁，体检发现肝功能异常，来我院检查，B超发现肝右叶占位。AFP81g/L,当日CT检查,入院行TACE,TACE后8天CT平扫,AFP55 g/L,TACE后15天CT平扫,PRFA+肝活检,PRFA后10日,AFP15 g/L，病理示：原发性肝细胞（高分化）,病例二,钱某：男，42岁，AFP
25、持续上升，9个月由正常上至293.1 g/L，多次B超、增强CT、MRI、PET-CT不能明确原因，住院行DSA。,DSA,TACE后2周,AFP由术前849 g/L降至89 g/L。,病例三,孙某：男，63岁，肝硬化患者，定期门诊复查，B超发现肝内单结节占位，AFP290 g/L 。,CT增强,DSA,TACE后2周,APF107 g/L,病例四,曹某，男，45岁，发现巨块型HCC，门静脉主干栓塞，AFP大于200 g/L,行2次TACE术后，肿瘤缩小，门脉栓子消失，行肝癌切除术，AFP复常。一年后MRI示肝右后叶出现复发灶（肝包膜下），AFP大于100 g/L ，再次行TACE，发现肝动脉闭塞。,行PEIT,共行6次PEIT治疗后,3个月后复查MRI提示复发病灶消融，AFP复常。 以后定期复查AFP、MRI等未见新发病灶，已2年余。 （ PEIT 后20天),PEIT后2个月,THANK YOU!,THANK YOU!,
