的发生机制及防治课件.ppt

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1、的发生机制及防治,哮喘气道黏液高分泌,的发生机制及防治,第四军医大学西京医院呼吸内科 宋立强,的发生机制及防治哮喘气道黏液高分泌的发生机制及防治第四军医,哮喘的发生机制,环境因素,炎症细胞、细胞因子以及炎症介质相互作用,遗传易感个体,神经调节失衡 气道平滑肌结构功能异常,气道炎症,气道高反应性,环境激发因素,症状性哮喘,气道黏液高分泌,上皮细胞结构功能异常,哮喘的发生机制环境因素炎症细胞、细胞因子遗传易感个体神经调节,一、假复层柱状纤毛上皮：柱状纤毛细胞杯状细胞 Clara细胞基底细胞刷状细胞神经内分泌细胞（Kuchisky细胞）二、固有层：淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞,气道上皮的细胞结构,粘膜

2、下层： 浆液细胞（浆液腺为主的混合腺）,一、假复层柱状纤毛上皮： 气道上皮的细胞结构粘膜下层：,细胞因子： 集落刺激因子：GM-CSF 、G-CSF pleiottropic细胞因子：IL-1、6、8、10、 IL-11、TNF- 趋化因子：MCP-4、RANTES、eotaxin 生长因子：TGF-、TGF- 脂类介质： PGE2、PGF2、 PAF 肽类介质： ET族 、vasopressin、P物质、CGRP 氧自由基： 过氧化氢 、NO,哮喘上皮细胞 气道高反应性,细胞因子： 集落刺激因子：GM-CSF 、G-CSF,液体：是上皮转运的水、离子大分子： 黏蛋白（Mucin） 杯状细胞、

3、黏膜下腺 血清蛋白 主要来自血液 抗微生物蛋白(溶酶体、铁传递蛋白、补体、IFN、sIgA、 IgG、Igm ）和蛋白酶抑制剂 浆细胞,气道黏液的构成及来源,气道黏液的构成及来源,参与组成黏液-纤毛清除系统(Scavenging system)黏液分两层：1. 溶胶（内层）： 随纤毛摆动 2. 不吸水凝胶（外层）： 防止蒸发运送速度：气管：5-20 mm/min 支气管：0.5-1 mm/min,气道黏液的基本功能,气道黏液的基本功能,上皮细胞在气道重塑的中的病理变化,上皮细胞在气道重塑的中的病理变化,轻中度哮喘患者，气道活检标本中的杯状细胞数量是正常人的 2.5 倍，储存的黏蛋白量增加3倍。

4、与死于非哮喘的呼吸系病人相比，哮喘持续状态而死亡病人的杯状细胞数量增高了30倍。,气道黏液高分泌是哮喘的主要症状之一,气道黏液高分泌是哮喘的主要症状之一,轻中度哮喘患者气道活检标本中的杯状细胞数量是正常人的 2.5 倍，储存的黏蛋白量增加3倍。与死于非哮喘的呼吸系病人相比，哮喘持续状态而死亡病人的杯状细胞数量增高了30倍。致敏豚鼠被抗原激发引起黏液的分泌速度快达110-5s,数量可达几百倍（Jack in the box）。粘液高分泌病史还是肺功能FEV1下降加速的独立危险因素。,气道黏液高分泌是哮喘的主要症状之一,气道黏液高分泌是哮喘的主要症状之一,杯状细胞的主要功能就是分泌黏蛋白。生理基础

5、： 正常恒河猴气道上皮杯状细胞的黏液储备量是黏 膜下腺体的2倍以上。 粘液下腺仅存在于骨性气道。相反，杯状细胞几乎 位于整个传导气道。,黏蛋白主要由杯状细胞产生,黏蛋白主要由杯状细胞产生,增生（hyperplasia）：大气道中数量增加。 化生（metaplasia）：小气道中增加。 研究证实： 吸入OVA或IL-13激发后，小鼠支气管在6小时便可见到新生的杯状细胞，3天时达到高峰。,黏蛋白主要由杯状细胞产生,黏蛋白主要由杯状细胞产生,痰液的粘滞性和弹性决定着其与纤毛的偶联效应，从而决定着粘液纤毛系统的清洁效率。虽然粘蛋白在粘液湿重中不足2，但其与粘液的粘滞性和弹性密切相关。,黏蛋白的基本功能

6、,黏蛋白的基本功能,黏蛋白的基本结构与基因表型,黏蛋白是高度糖基化的大分子，包括一个肽链和许多寡糖侧链。分别是MUC基因、N-乙酰半乳糖胺基转移酶的产物。基本结构 ：肽链为核心，占聚合物的20。 各亚单位构成寡聚糖侧链，占80。 肽链中70一80的区域已高度糖基化，余为“裸区”。目前GenBank已登记21个黏蛋白基因。,黏蛋白的基本结构与基因表型黏蛋白是高度糖基化的大分子，包括一, 分泌型： MUC2，MUC4，MUC5AC，MUCSB，MUC6一 MUC9，MUC12 膜联合型： MUC1，MUC3，MUCA，MUC12 有疏水性的跨膜区气道活检检测到15种基因的mRNA在人气道上皮表达(

7、MUC1MUC14，MUC5AC，MUC5B，MUC6MUC18等)。 正常及哮喘患者中最高的是MUC5AC，哮喘高60%。,黏蛋白的分类,黏蛋白的分类,MUC5AC的结构模式图,CK区（羧基端）与“胱氨酸结”的蛋白质超家族（如TGF-2、PDGF、NGF等）呈现同源性。,MUC5AC的结构模式图 CK区（羧基端）与“胱氨酸结”的,MUC1, MUC2, MUC4, MUC5B, and MUC7在哮喘患者也能检测到。MUC2 and MUC4表达在哮喘患者明显升高，而MUC5B则显著降低。意义尚不清楚。,MUC1, MUC2, MUC4, MUC5B, and M,气道黏液高分泌形成的两个主

8、要因素,杯状细胞增生与黏蛋白合成增加。快速的分泌过程。,气道黏液高分泌形成的两个主要因素杯状细胞增生与黏蛋白合成增加,合成分泌黏蛋白,细菌病毒,化学介质（烟、SO2、NH3等）,增 生杯状细胞,嗜酸性粒细胞（PAF、TGF-等）,正 常杯状细胞,Th2淋巴细胞（IL-4、5、9、13等）,中性粒细胞（弹性蛋白酶）,黏蛋白合成的外界刺激因素,合成分泌细菌化学介质嗜酸性粒细胞Th2淋巴细胞中性粒细胞黏蛋,EGFR酪氨酸激酶活化途径： EGFR与配体结合，酪氨酸磷酸化； 引起下游分子磷酸化，ras-raf-MEK-erk/MAPK 途径， 信号经 shc、grb2 传递， 最后经 c-jun、c-f

9、os 传到核内，促进MUCSAC合成。 此作用能被酪氨酸激酶抑制剂所阻断。,MUC5AC基因表达的调控,MUC5AC基因表达的调控,激活因素：中性粒细胞释放的TNF-能通过促进EGFR表达， 促进MUC5AC合成。IL-13能引起中性粒细胞聚集并释放氧自由基，间接通过EGFR，促进MUC5AC表达。,的发生机制及防治课件, G-蛋白PLCPKA依赖性途径： G-蛋白MAPK依赖性途径： UTP激活百日咳毒素阻断,调控,调控,Ras-MEK12-SRK12-NF-kB途径：培养铜绿假单胞菌的上层液能通过此途径，促进 培养的兔上皮细胞细胞表达MUCSAC。,调控,调控,钙激活Cl通道（CLCA）：

10、,调控,调控,给在体哮喘小鼠气道粘膜转染正义或反义CLCA cDNA，能促进或抑制杯状细胞数量、 MUC5AC表达。离体NCI-H292细胞系，转染CLCA能促进MUC5AC表达。CLCA阻断剂（尼氟灭酸、抗体）能抑制在体或离体MUC5AC表达。,主要实验依据：,主要实验依据：,目前已知的CLCA家族成员牛 bCLCA1 bCLCA2 bCLCA3 人 hCLCA1 hCLCA2 hCLCA3 小鼠 mCLCA1 mCLCA2 mCLCA3,异种同源蛋白,目前已知的CLCA基因,目前已知的CLCA家族成员牛 bCLC,气道黏液高分泌形成的两个主要因素,杯状细胞增生与黏蛋白合成增加。快速的分泌过

11、程。,气道黏液高分泌形成的两个主要因素杯状细胞增生与黏蛋白合成增加,储存在颗粒中的大MUC分子在包装时需要集聚，这一过程对黏蛋白的聚阴离子特性来说较困难。在颗粒中高浓度的钙离子功能：使MUC分子间的排斥作用减弱。,黏蛋白的分泌 储存,黏蛋白的分泌 储存,分泌过程： 颗粒的外表面与与胞膜的内面融合; 通过胞内钙外流和胞外水内流形成一个通道; 钙离子的丢失又恢复静电排斥，加速扩展了 MUC大分子，后者同时被流入的水所水合，容 量进一步增大并释放。,黏蛋白的分泌 脱颗粒,黏蛋白的分泌 脱颗粒,在致敏的啮齿类动物，高剂量的过敏原激发能引起杯状细胞脱颗粒。Zileuton（5-脂氧合酶抑制剂）能阻断脱颗

12、粒。提示白三烯具有激发脱颗粒功能。其它激发因素：糜蛋白酶、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶等。,黏蛋白分泌的刺激因素,黏蛋白分泌的刺激因素,EOS与NCI-H292细胞共培养，前者能通过EGFR刺激MUC5AC合成、释放。但8个哮喘患者吸入气溶胶型过敏原，尽管1小时后EOS炎症发生，但在1或24小时取气道活检或肺泡灌洗液均未发现脱颗粒。说明脱颗粒在人是复杂的。,EOS与NCI-H292细胞共培养，前者能通过EGFR刺激M,胞膜的豆蔻酰化富丙氨酸C激酶底物（MARCKS）磷酸化，并从胞膜移位到胞浆。被去磷酸化后，与肌动蛋白和肌球蛋白结合，并与MUC颗粒膜相作用，促进了黏蛋白颗粒向外周

13、移动与分泌。,黏蛋白分泌的调控,黏蛋白分泌的调控,气道黏液高分泌目前的对症治疗药物,标准桃金娘油,气道黏液高分泌目前的对症治疗药物标准桃金娘油,糖皮质激素不能完全抑制,不能抑制原代培养气道上皮细胞合成和分泌MUC5AC；不能抑制IL-13诱导的小鼠黏液高分泌症状。,糖皮质激素不能完全抑制 不能抑制原代培养气道上皮细胞合成和分,潜在的治疗药物,潜在的治疗药物,1. 红霉素：抑制气道炎症，还能破坏中性粒细胞蛋白酶；2. 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：3. 细胞因子拮抗剂：IL-4、5、9、134. 白三烯受体拮抗剂：5. 抗胆碱能：主要M3。异丙托溴铵（非选择性）、 噻托溴铵6. EFGR酪氨酸激酶抑制剂：,7. 速激肽受体拮抗剂：速激肽（如SP）能通过神经激肽 受体（NK1）促进黏液分泌。8. 钙依赖Cl-、K+通道9. 磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂：西洛司特、 罗氟司特（二代）10.MARCKs反义寡核苷酸：11.选择性多巴胺受体2激动剂：12.嘌呤能受体（ P2Y2受体）激动剂：UTP,的发生机制及防治课件,1. 黏蛋白合成与分泌的调控因素很多， 是否存在共同的通路？2. 气道黏液高分泌在哮喘、COPD、CF中 的发生机制是否一样？3. 早日开发出新的、有效的临床治疗药物。4. 尚无气道粘液高分泌诊治的权威性指南。,目前存在的问题 ,目前存在的问题 ,谢 谢！,谢 谢！,