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1、,肠粘膜屏障损害与肠道功能障碍,目 录,一、肠粘膜屏障的构成,二、肠粘膜屏障的作用,三、肠粘膜屏障损害的原因,五、肠粘膜屏障损害与肠道功能障碍,四、肠粘膜屏障损害的机制,肠粘膜屏障的构成,正常成人肠粘膜屏障的面积约为400平方米，其耗能约占人体能量的40%,Tremellen K,Med Hypotheses 2012, 79:104112.,机械屏障,化学屏障,免疫屏障,生物屏障,Hanne Van Spaendonk,Boena Cukrowska ，Hanne Van Spaendonk, World J Gastroenterol 2017 November 14; 23(42): 7
2、505-7518,肠粘膜屏障示意图,AJ: Adherens junction; D: Desmosome; IEL: Intraepithelial lymphocyte; TJ: Tight junction.,肠粘膜的机械屏障,Hindawi BioMed Research International Volume 2018, Article ID 2819154, 10 pages,肠粘膜机械屏障的超微结构,JAM: Junction adhesion molecule,Boena Cukrowska ，Hanne Van Spaendonk, World J Gastroentero
3、l 2017 November 14; 23(42): 7505-7518,肠粘膜化学屏障,肠粘膜化学屏障,胃酸,胆汁,消化酶,溶菌酶,粘多糖,糖蛋白,糖脂,补体,球蛋白,Massey VL, Arteel GE: Acute alcohol-induced liver injury. Front Physiol 2012, 3:193.,肠粘膜的机械和化学屏障,Bischoff et al. BMC Gastroenterology 2014, 14:189,肠粘膜细胞及其功能,Chrysostomos D. Anastasilakis ,Digestion 2013;88:193208,肠
4、粘膜免疫屏障,肠粘膜生物屏障,主要由正常的肠道菌群构成，是对外来菌株有定植抵抗作用的肠内正常寄生菌群。正常成人肠道内细菌总重量可达1-1.5公斤，肠道微生态系统是人体最大的微生态系统。专性厌氧菌，占据了肠道菌群所有细菌数量的99%以上，是肠道菌群的主体。,双歧杆菌,乳酸杆菌,拟杆菌,Journal of Interferon & Cytokine ResearchVol. 33, No. 10,肠粘膜屏障的作用,机械屏障,化学屏障,免疫屏障,生物屏障,1.肠道粘膜上皮的完整性及正常的再生能力是肠粘膜屏障的结构基础。2.吸收营养、水和电解质3.限制宿主与有害的腔内抗原的接触。,1.胃酸可杀灭胃肠
5、道的细菌，抑制其在上皮的粘附和定植。2.溶菌酶可破坏细菌的细胞壁，使细菌裂解。3. 补体可增加溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用。4.消化液可稀释毒素, 清洁肠腔, 条件致病菌难以粘附到肠上皮上。,1.肠粘膜上皮内淋巴细胞起重要作用，其产生的细胞 因子可保持肠粘膜屏障完整性。 2.细胞因子的异常可导致多种肠道疾病。3.肠道正常的免疫功能是调控这些细胞因子的保障。,1.竞争抑制肠道中致病菌与肠上皮结合，抑制其定植和生长。2.分泌醋酸、乳酸、短链脂肪酸等，降低肠道pH 值与氧化还原电势，与致病菌竞争利用营养物质， 从而抑制致病菌的生长。3.肠粘膜表面的共生菌可直接调节肠道抗感染能力。,Yuanqiu,J
6、ournal interferon cytokine research,2013,vol.33,NO.10,肠粘膜屏障损害的机制,应激,肠粘膜缺血、缺氧 血管通透性增加 粘膜上皮水肿 ,上皮细胞膜及细胞间连接断裂 ,细胞坏死或凋亡,一、机械屏障损伤机制,创伤早期肠粘膜机械屏障损伤的机制,肠道抗原递呈细胞激活，释放炎症介质、细胞因子,肠粘膜上皮细胞摄取和利用氧的能力降低,肠道有效循环血量不足,肠腔内细菌过度繁殖，细菌和内毒素易位,二、化学屏障损伤机制,三、免疫屏障损伤机制,体液免疫,细胞免疫,肠道产生sIgA的功能受抑制， sIgA含量减少,合成sIgA的浆细胞数量减少,被sIgA包被的G-菌减
7、少，肠道抗定植能力下降,细菌内毒素直接损伤细胞免疫功能,细菌内毒素激活炎症介质的级联反应，产生大量细胞因子,免疫屏障损伤,四、生物屏障损伤机制,Bischoff et al. BMC Gastroenterology 2014, 14:189,肠粘膜屏障损害的原因,Bischoff et al. BMC Gastroenterology 2014, 14:189,肠粘膜屏障损害与肠道功能障碍,肠粘膜屏障的防御机制,Chrysostomos D. Anastasilakis ,Digestion 2013;88:193208,细菌或毒素进入循环系统的路径,应激 肠道缺血 肠道上皮损伤 肠道通透性
8、增加 细菌和内毒素易位 SIRS,Chrysostomos D. Anastasilakis ,Digestion 2013;88:193208,Lebrun et al, 2017, Cell Reports 21, 11601168,1.LPS通过TLR 4依赖机制诱导L细胞分泌GLP-12.肠缺血损伤与人的即时GLP-1分泌有关。 3.L细胞是肠损伤后LPs的粘膜传感器。 4.Glp-1分泌与肠道炎症密切相关。GLP-1: 胰高血糖素样肽LPS:脂多糖TLR4: Toll样受体4L cell:肠内分泌细胞,脂多糖导致肠屏障损伤后肠内内分泌细胞增加GLP-1(胰高血糖素样肽)分泌,Nat
9、Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 January ; 14(1): 921.,疾病发生时，三种已知的上皮细胞旁路的渗透性通路功能障碍,肠道菌群失调与肠道功能障碍,1.实验组 10只大鼠，给予黏菌素胃管注入7天。2.对照组只给予生理盐水胃管注入。3.结果显示：黏菌素组，盲肠粘膜肠杆菌科的菌落数和含量较对照组均明显下降(P 0.01)。而厌氧菌(乳酸菌、细菌和双歧杆菌)则不受影响。4.黏菌素组盲肠粘膜肠球菌的菌落数较对照组明显增加。,H. Wang，Letters in Applied Microbiology ISSN 0266-8254,经口黏菌素诱导肠道菌群失调
10、，导致细菌移位到肠系膜、脾脏、肝脏和肾脏的数量显著增加。,H. Wang，Letters in Applied Microbiology ISSN 0266-8254,肠道菌群失调与肠道功能障碍,肠道菌群失调与肠道功能障碍,生理盐水对照组a与无菌饲养组b，回肠组织病理学HE染色，显示：正常绒毛结构和腺体，无血管充血。黏菌素组c提示：肠粘膜轻度受损，以中度绒毛脱落、腺体损伤和出血为特征。固有层(箭头)可见局灶性白细胞浸润。,H. Wang，Letters in Applied Microbiology ISSN 0266-8254,黏菌素菌素致肠道菌群失调对回肠远端粘膜形态的破坏,肠粘膜屏障完整
11、性的损害是造成细菌或内毒素易位的主要原因,Orv. Hetil. 2014, 155(8): 304312,肠道粘膜屏障破坏和细菌移位增强脓毒症大鼠全身炎症反应,Zhang et al. Critical Care (2018) 22:117,有一项研究用年轻和年龄大的狒狒的结肠组织比较。年轻狒狒和老年狒狒的结肠镜下结构无差异。 A：年轻；B：老年,结肠组织的髓过氧化物酶（MOP）活性也无差异,年龄可能是肠功能障碍的高危因素,J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013September;68(9):10451056,J Gerontol A Biol Sci Med
12、Sci 2013 September;68(9):10451056,老年狒狒结肠的跨膜电阻下降、辣根过氧化物酶显著增加，提示通透性增加。,老年狒狒结肠组织中的TNF-、IL-6、IL-1水平显著升高。,年龄可能是肠功能障碍的高危因素,重症监护病房肠道屏障衰竭的生物标志物,最近大量研究发现：血浆瓜氨酸、血浆或尿肠脂肪酸结合蛋白两种肠细胞生物标记物可能有助于增强者识别肠细胞损伤和功能障碍。,Curr Opin Crit Care 2016, 22:152160,Curr Opin Crit Care 2016, 22:152160,正常肠细胞功能和完整性与肠细胞损伤和功能障碍的原理图比较。,Curr Opin Crit Care 2016, 22:152160,研究认为，血浆瓜氨酸（ Citrulline ）浓度10 mmol/l或更低可能与肠细胞质量减少和肠屏障功能丧失有关，存在细菌易位和吸收不良的危险。血浆或尿肠脂肪酸结合蛋白（ I-FABP ）1300 pg/ml的阈值可能预示着不可逆的小肠损伤。,THANK YOU,
