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1、各类抗菌药物的特点及合理使用,邓 楠,湖 南 省 人 民 医 院湖南省师范大学第一附属医院,药学部,抗菌药物是指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂。 卫生部抗菌药物临床应用管理办法，2012年,广义抗菌药物是指对细菌有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物（磺胺类和氟喹诺酮类）。抗生素是指由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。抗生素分为天然抗生素和人工半合成抗生素，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获
2、得的半合成产品。广义抗生素包括抗细菌和抗肿瘤的抗生素。,抗菌药物作用的时间依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与抗菌药物同细菌接触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在最小抑菌浓度(MIC)以上的持续时间。根据有无 PAE（后效应）及 PAE 的长短,可将时间依赖性抗菌药物分为两类:一类基本无 PAE 的药物,包括青霉素类、多数头孢菌素类、氨曲南及红霉素等老一代大环内酯；另一类有较明显的 PAE,包括林可霉素类、阿奇霉素等新一代大环内酯、四环素、万古霉素及碳青霉烯类。PAE 指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。,时间依赖性抗
3、菌药物,AUC,T MIC or AUC MIC,评价此类药物的参数为：用药后血清药浓度在用药间隔期内高于细菌MIC时间的百分比（TMIC），当40%时此类药物的抗菌活性最强。,特 点,无首次接触效应FEE，是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效果，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。杀菌活性与药物浓度超过细菌 MIC 时间的长短有关，血或组织内药物浓度低于 MIC 值时，细菌可迅速重新生长繁殖。时间依赖性抗菌药物要求血药浓度 MIC，其持续时间应超过给药间期的 40% 50%。以通常剂量给药，血药浓度达到 MIC
4、 值的 45 倍，其杀菌作用即处于饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变。这些药物没有或很少有 PAE，维持其血药浓度的时间取决于药物的半衰期。,抗菌药物作用的浓度（剂量）依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度（或给药剂量）成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。 这类药物的作用效果与总剂量有关，给药方案重点在提高血药浓度， 1 天 1 次给药可能效果更佳,氨基糖苷类的肾、耳毒性也得以延迟甚至缓解。此类药物有氨基苷类、氟喹诺酮类、硝基咪唑类和两性霉素B等。,浓度依赖性抗菌药物,浓度依赖性药物,评价此类药物的参数为：用药后血清药物的峰值浓度（Cmax）和细菌最低
5、抑菌浓度（MIC）的比值Cmax/MIC，当比值8-10时此类药物的抗菌活性最强；用药后血清药时曲线下面积（AUC）和细菌最低抑菌浓度（MIC）的比值AUC/MIC（又称AUIC），当比值30（革兰阳性球菌）或125（革兰阴性杆菌）此类药物的抗菌活性最强。,特 点,此类药物通常具有首剂效应( FEE)和较长的抗生素后效应( PAE)； 抑菌活性与抗菌药物的浓度呈一定的正相关，当Cmax大于致病菌 M IC 的 810 倍时；抑菌活性最强；血药浓度低于M IC时对致病菌仍有一定的抑菌作用。,一、-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有-内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌
6、活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。作用机制：主要作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。,1、青霉素类,本类药物是由青霉菌分泌物中分离而得的杀菌剂。青霉素和苄星青霉素（长效西林）的特点：窄谱：革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体；不耐酸、不耐-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其普遍耐药；肾小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄；变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试；青霉素可肌注或静脉给药，苄星青霉素仅供肌注。,耐酶青霉素的特点：,耐青霉素酶、耐酸窄谱；限用于产青霉素酶
7、的金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染；组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，但均难以透过血-脑屏障和眼玻璃体液。同类药物间的比较。,耐酶青霉素类药物间比较,广谱青霉素,1）氨苄青霉素类：包括氨苄青霉素和羟氨苄青霉素（阿莫西林）的特点：广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效；对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素，对梭状芽胞杆菌属、棒状杆菌属和脑膜炎球菌的作用与青霉素相似，对多数克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药；,2）抗假单胞菌青霉素类：包括羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、替卡西林和呋苄青霉素等的特点：广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染；抗菌活
8、性比较：氧哌嗪青霉素呋苄青霉素替卡西林羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症；替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的30%50%；氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用。哌拉西林与替卡西林的比较,哌拉西林与替卡西林的比较,青霉素类药物的共同特点：,繁殖期杀菌剂：对生长旺盛的细菌细胞壁粘肽的交叉联结有较好的抑制作用，而对静止期细菌无抑制作用。因此，一般不宜与抑菌剂合用。因为其作用机制在于抑制敏感菌细胞壁的合成，而人类的细菌无细胞壁；故对人类的毒副反应小。其杀菌作用与组织中药物浓度有关，因此必要时可适当地增加用药剂量和
9、/或给药次数。较易引起变态反应，甚至可发生致死性的过敏性休克；为避免药物引起的变态反应，用药前应常规做皮试（除了少数经有关部门批准可免做皮试的口服青霉素制剂外）。易被-内酰胺酶所水解、灭活。,临床常用青霉素类药物的抗菌活性,2、头孢菌素类,头孢菌素类是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料，经半合成（改造其侧链）后得到的一类抗生素。头孢菌素类药物与青霉素类药物相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应）等特点，在临床得到了广泛的应用。随着年代发展，至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异 。,头孢菌素的分代及其抗菌活性比较,
10、第一代头孢菌素的特点比较,第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉第一代头孢为广。对耐药葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一代，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性。头孢呋辛是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的-内酰胺酶极其稳定；几无肾毒性，能顺利透过血脑屏障；既有注射又有口服制剂。头孢替安的抗菌谱与头孢呋辛相似，但对头孢菌素酶不稳定，主要作用于G-杆菌。头孢替胺酯为其口服制剂。,第二代头孢菌素的特点,第三代头孢菌素的特点,第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰
11、阴性杆菌和肠杆菌科细菌的作用突出、毒性低、对-内酰胺酶稳定。,头孢噻肟对肠杆菌科细菌的作用优于其它三代头孢，但对绿脓杆菌的作用较差。严重感染时用药剂量需增加。头孢他啶是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最优的品种，对不动杆菌属、葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用，对免疫功能不全者感染具良好疗效。头孢曲松（头孢三嗪）的抗菌作用介于上述两品种之间。头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用仅次于头孢他啶。头孢唑肟类似头孢噻肟，头孢地嗪类似头孢三嗪，但具有促进人体免疫功能作用。头孢匹胺类似头孢哌酮，对铜绿假单胞菌作用更强，半衰期达4.5小时。,第四代头孢菌素,与第三代头孢比较，以上药物对广谱-内酰胺酶和部分超广
12、谱酶稳定，与酶亲和力低（尤以AmpC酶），对细菌细胞膜穿透力强，并对青霉素结合蛋白亲和力更强，作用快。与第三代头孢菌素无交叉耐药，毒副反应少。,各代头孢菌素抗菌活性比较,各种头孢菌素的抗菌谱比较,各代口服头孢菌素用法与剂量,第五代头孢菌素-头孢洛林酯,背景,耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐药肺炎链球菌感染常见的革兰氏阴性菌感染,2010年10月29日美国FDA批准用于治疗社区获得性肺炎以及复合型皮肤软组织感染。,五代头孢-头孢洛林酯,特 点,对G+菌强于前四代，尤其是MRSA最为有效，对G-与四代类似。对耐药菌株有效。抗菌谱： G+：耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA),多重耐药肺炎链球菌(MDRS);
13、G-:卡他莫拉菌、ESBL阴性大肠杆菌、ESBL阴性肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、大部分肠杆菌、非发酵革兰氏阴性杆菌等对-内酰胺酶的抵抗力很强。无肾毒性,头霉素类,有头孢美唑、头孢西丁和头孢替坦、头孢米诺等。头孢米诺抗菌谱类似第三代头孢，但都对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对-内酰胺酶非常稳定；对超广谱-内酰胺酶 （ESBLs）也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。头孢西丁与头孢美唑的抗菌谱与第二代头孢相似。但二者相比，头孢美唑的抗菌作用稍强，血药浓度稍高。头孢替坦和头孢拉宗应用较少，前者的半衰期较长，每日
14、给药仅需2次，后者对需氧革兰阴性杆菌的作用优于头孢西丁。,头孢西丁与头孢美唑的比较,氧头孢烯类,氧头孢烯类主要有拉氧头孢（噻吗灵）和氟氧头孢（氟吗灵）。均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，但对G+菌有较强作用，且对各种厌氧菌具强的抗菌作用；对-内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用Vit k后，此反应可减少。氟氧头孢对金葡菌、链球菌属的作用与头孢唑啉相仿，对肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似，对耐甲氧西林金葡菌、流感杆菌和脆弱类杆菌有高效。血药浓度高，为拉
15、氧头孢的1.5倍。肾毒性比头孢唑啉低，对凝血功能影响小，用于健康自愿者未发现血液学或生物化学的异常。,单环菌素类（单环-内酰胺类）,氨曲南抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌等）有很强的抗菌活性。与其它抗生素比较，对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似，对多种-内酰胺酶稳定。由于化学结构不同与其他-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。,-内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素,-内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸
16、、舒巴坦和他（三）唑巴坦。其中他唑巴坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液。-内酰胺酶抑制剂与青霉素、头孢菌素合用时，可保护-内酰胺类药物不被酶破坏（水解），起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用。,常用药物诱酶能力大小,具有高度诱导性 轻 中 重,各种酶抑制剂复方制剂的比较,19961998年国内外头孢菌素类不良反应事例,碳青霉烯类,临床应用的主要有：亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南和厄他培南。抗菌谱极广，抗菌活性极强。对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、需氧菌、多重耐药菌及产内酰胺酶的细菌均有抗菌作用。亚胺培南可被肾去氢肽酶-所水解灭活，故应与等量西司他丁合
17、用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。较易引起二重感染。适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染，也是对产ESBLs和AmpC酶菌株感染疗效最佳的品种。,碳青霉烯类药物比较,几种广谱抗菌药物的比较,喹诺酮类,作用机制：1、DNA回旋酶 一般认为，DNA 回旋酶的 A 亚基是喹诺酮类的作用靶点，通过形成 DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制酶的切口活性和封口活性，阻碍细菌DNA复制而达到杀菌作用。2、拓扑异构酶 喹诺酮类通过对拓扑异构酶的抑制作用，干扰细菌DNA复制。3、可能还存在其他机制，如抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制以及抗菌后
18、效应等。,喹诺酮类药物作用特点,抗菌谱广：除对G杆菌有强大作用外，尚对部分G+菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属杀菌剂。体内分布广：其蛋白结合率低，能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。多数药物既能口服，又能静脉注射，可用于序贯疗法。血浆消除半减期较长，有后效作用，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药12次，使用方便。,喹诺酮类抗菌药分类,第一代喹诺酮类，主要抗革兰阴性杆菌，抗铜绿假单胞菌作用不强，主要用于治疗泌尿道感染。但因其不良反应严重，多已弃而不用。第二代氟喹诺酮类，目前仍在广泛应用，其抗菌活性见表。90年代上市的洛美沙星，体内抗菌
19、活性优于环内沙星，半衰期为8.5h。芦氟沙星和氟罗沙星的半衰期分别为35h和12h，前者在前列腺中浓度较高，后者血药浓度高且不影响茶碱代谢。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，作用强一倍，不良反应少。总之，第二代喹诺酮类抗菌药物扩大了抗菌谱，不但对革兰阴性杆菌有效，而且对革兰阳性球菌也有抗菌活性，体内分布较广泛。,氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较,1）肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、摩根菌、 克雷柏菌2）0无抗菌活性，1抗菌活性弱；2抗菌活性中等；3抗菌活性强3）作用微弱，+有作用，+有强作用,第三代氟喹诺酮类药物,除保持了第二代的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩大抗菌谱
20、和抗菌活性，包括抗细胞内繁殖的病原体（结核分枝杆菌、衣原体、支原体等），并且对革兰阳性菌和厌氧菌的作用比环丙沙星等强得多。托氟沙星抗革兰阳性菌和厌氧菌活性比第二代品种强，半衰期为4.17h，对金黄色葡萄球菌的活性是环丙沙星的8倍，诺氟沙星的32倍。,那氟沙星对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌等都有效，而且对产-内酰胺酶的细菌及甲氧西林耐药性金葡菌同样有效。有皮肤感染主要致病菌疱疮丙酸杆菌的MIC为0.78mg/L，目前使用其1%软膏治疗痤疮与脓疱疮。司帕沙星抗革兰阴性菌的活性与环丙沙星相似，而抗葡萄球菌（包括甲氧西林耐药性金葡菌）、肺炎链球菌、支原体、衣原体、分枝杆菌的活性是已有喹诺酮类药物中最强者
21、，半衰期约10h，与茶碱、非甾体抗炎药无互相作用。司帕沙星对结核分枝杆菌的活性是第二代喹诺酮类药物的330倍，与异烟肼和利福平相当，这在临床上具有重要意义。,第四代喹诺酮类抗感染药物,以Du-6859a（sitafloxacin）为代表可称是超广谱抗感染药物。Du-6859的药物动力学参数中，半衰期为4.4-5.0h，血清蛋白结合率约50%，主要经肾排泄，服药48h内尿中以原形药排出69%74%，耐受性良好。其对革兰阴性杆菌（包括不动杆菌和假单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优，对甲氧西林敏感性和耐药性金葡菌（MSSA,MRSA）、肠球菌的作用更强，对拟杆菌的作用则与司帕沙星、托氟沙星相似，
22、对结核分枝杆菌和其它分枝杆菌、肺炎军团。菌、幽门螺杆菌等亦具有良好的活性。,喹诺酮: 安全性与耐受性,皮肤: 光毒, 潮红 (LOM, SPX),跟腱: 跟腱炎/跟腱撕裂 (all),CNS=central nervous systemGAT=gatifloxacin, GRX=grepafloxacin, LOM=lomefloxacin, LVX=levofloxacin, OFX=ofloxacin, SPX=sparfloxacin, TVA=trovafloxacin Breen J, et al. J Respir Dis. 1999;20(suppl 11):S70-S76.,C
23、NS: 眩晕 (TVA 11%, GAT 3%),失眠 (OFX),中风 (LOM),头痛 (GAT 4%),Heart: QT间期延长 (SPX, GRX),胃肠道： 恶心 (GAT 8%, LVX 1.3%), 腹泻 (GAT 4%),用药注意事项,不宜用于孕妇、哺乳期妇女。不宜常规用于18岁以下小儿各种感染。不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。慎与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）、NSAID等药合用。避免与抗酸药、含金属离子的药物同服。避免日照条件下保存和应用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司帕沙星，用药期间避免日照。不宜与a类及类抗心律失常药和延长心脏QT间期的药物如西沙必
24、利、红霉素、三环类抗抑郁症药合用。糖尿病患者慎用。,喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较,适应症 轻、中、重感染 中、重度感染耐药性 较易，尤以铜绿 不易(铜绿除外)血药浓度 10mg/L 数10-100mg/L以上抗生素后效应 有 对G-无细胞内杀菌 易进入 不易前列腺 易进 不易炎性CSF 进入少 达有效水平禁忌 儿、孕、神经系疾病 无给药方式 浓度依赖 时间依赖,喹诺酮类药物 第二、三代头孢菌素,大环内酯类,大环内酯类抗生素是一类具有1216碳内酯环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质的合成，为快速抑菌剂。天然品种是一类难
25、溶于水的碱性药物。,本类药物新品种有阿奇、克拉、罗红、地红、氟红、罗地、米欧卡霉素等。新品种优点： 口服吸收完全，不受胃酸影响； 血药及组织浓度增高； 半衰期长； 主要抗G+菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强； 副作用小。,14、15、16元环内酯类抗生素,新大环内酯类药物比较,大环内酯类抗生素特点,新大环内酯类药物对不同病原体的选用(按作用强度排列),G +菌：克拉最强，其他均可 流感嗜血杆菌：阿奇、克拉 卡地莫拉菌：阿奇 淋球菌：阿奇 肠杆菌、沙门菌、志贺菌：阿奇最有效，但不常用 空肠弯曲菌、幽门螺杆菌：阿奇、地红 嗜军团菌：克拉、米欧卡、罗他 厌氧菌：罗他、克拉
26、 支原体：阿奇、克拉 衣原体：克拉、罗红 脲原体：克拉、米欧卡、阿奇、罗红 乌分枝杆菌：克拉、阿奇、罗红 弓形体：克拉(乙胺嘧啶)、阿奇 包柔螺旋体：克拉、阿奇、地红、罗红 莱姆氏病：阿奇,大环内酯类抗生素的临床拓宽使用,非感染性疾病： 肺炎衣原体、幽门螺杆菌闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎 肺大疱：化学刺激作用破坏肺大疱(封闭)老年性慢性便秘、术后肠胀气：有效促进结肠动力 新生儿胸糜胸：有效粘连胸膜间隙骨髓瘤：对免疫影响 哮喘、平喘(抑制巨噬细胞产生炎性介质)克隆氏病,氨基糖苷类药物,来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星
27、（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂，属静止期杀菌剂。,作用特点,水溶性好、性质稳定抗菌谱较广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌有良好抗菌作用。同类药物间有交叉耐药性。蛋白结合率低。口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾脏排泄。主要不良反应为肾毒性、耳霉性、神经肌肉结头阻滞作用。药物胞内浓度低，但有后效作用，属浓度依赖型药物。每日给药12次即可。,氨基苷类药物的毒性比较,(1)亚临床耳毒性发生率约1020%。(2)最近客观比较庆大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以庆大最大，阿米卡星次之。(3)奈替米星的毒性低，尚无临床资料。,针对不同病原体选用氨基糖苷类药物
28、情况,糖肽类抗生素,1、万古霉素和去甲万古霉素抗菌作用机制是与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，造成细胞壁缺陷而杀灭细菌，尤其对正在分裂增殖的细菌呈现快速杀菌作用。对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大杀菌作用，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌 （MRSE）、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。,近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（VRE），国外有耐万古霉素金葡菌（VRSA）报道。口服不易吸收。主要由肾脏以原形排泄，肾功能不全者半衰期明显延长，易致毒性反应。组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易进入房水与CSF中。脑膜有炎症时药物渗透增加，可达1
29、.24.8mg/L。,不良反应与预防,不良反应:耳毒性（耳鸣至耳聋）；肾毒性（损伤肾小管）；过敏反应如皮疹、瘙痒、红人综合症；其他：血栓性静脉炎，口腔异味，粒细胞减少等。 预防：临床密切观察；监测血药浓度以控制其峰浓度；静脉滴注给药时，1克药物溶于500ml液体内，滴注1小时以上；药物疗程不超过1014天。,2、替考拉宁（Teicoplanin）,替考拉宁结构类似万古霉素，但半衰期长（47小时），可以每天给药1次。与万古霉素区别在于万古霉素对葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉宁对某些肠球菌（VanB基因型）有更大活性。替考拉宁的不良反应比万古霉素小，可肌肉给药，尚未有红人综合征报导，但与万古霉
30、素有交叉过敏反应。,林可酰胺类,品种有林可霉素和克林霉素。作用机制同红霉素。林可霉素与克林霉素的抗菌谱相同，有完全交叉耐药性，后者作用比前者强48倍。二药对金葡萄（包括产酶株）、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。均对所有G-菌及肠球菌耐药。,林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。两药在骨组织中浓度高，均能透过胎盘，进入乳汁，但不能透过脑膜。脑膜炎症时，克林霉素可渗入CSF中或脑脓肿之脓液中，CSF中药物浓度约为血浓度之40%。与林可霉素比较，克林霉素在体内外的抗菌作用更强，骨
31、中浓度更高。肾功能减退时其半衰期延长不如林可霉素明显。不良反应有腹泻，重者产生伪膜性肠炎。其他少见的不良反应有一过性转氨酶升高；白血球和血小板减少；大剂量快速静脉滴注可引起心电图变化甚至心跳停止。,磷霉素,本药属快效杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁的早期合成而导致细菌死亡。对金葡菌、大肠杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有一定疗效，药品与其他抗菌药物之间无交叉过敏性和耐药性，毒性极低。磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运，在菌体内形成高浓度，血清蛋白结合率低，并能与多重耐药性细菌作用，使其外膜出现破迹，有利其他药物进入，故磷霉素与多种抗菌药物有好的协同作用。近年报道多种同时并用疗法和时间
32、差攻击疗法，用磷霉素加诺氟沙星（或氟氧头孢、头孢他定等）治疗MRSA或铜绿假单胞菌感染，后者如静脉注射磷霉素2g，60分钟后再点滴头孢哌酮/舒巴坦（或阿米卡星等）。,四环素类药物,目前常用有四环素、多西环素、米诺环素、甘氨四环素。属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。作用机制：与核糖体30S亚基的A位特异性结合，从而抑制肽链和蛋白质合成；药物尚可改变细菌细胞膜通透性，导致菌体内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌DNA复制；高浓度时也具有杀菌作用。,抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对立克次体、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、螺旋体均有作用，各品种中以米诺环素最强，多西环素次之，四环素最
33、差。近来报导新的甘氨四环素具有高效低毒特点，尤其适用于G+球菌。四环素不良反应除有肝、肾毒性外，学龄前儿童服药过多引起牙齿黄染；可影响胎儿、早产儿、新生儿骨骼发育；偶尔引起颅内高压反应（停药可恢复）；可引起二重感染。米诺环素可引起耳前庭功能紊乱。多西环素毒性较低，可安全用于肾功能不全者，口服方便，常用于门诊一般性感染。由于四环素的耐药普遍和不良反应多，目前只用于霍乱、布鲁菌病、衣原体感染、立克次体病的首选药。其次用于支原体肺炎。,替加环素（9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素）为代表药。具有超广谱特性：对革兰阳性或革兰阴性需氧菌、非典型致病菌以及厌氧性细菌，特别是对耐药致病菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
34、 （MRSA），耐青霉素肺炎链球菌 （PRSP），耐万古霉素肠球菌 （VRE）和对糖肽类抗生素敏感性降低的葡萄球菌均具有非常高的活性，对耐万古霉素金黄色葡萄球菌 (VRSA)有抑制作用。另外替加环素对产超广谱-内酰胺酶（ESBL）的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌，以及大部分脆弱拟杆菌在内的多数肠杆菌属也具有活性。,甘氨酰环类,作用机制通过与细菌核糖体30S亚基结合，阻碍氨酰-tRNA进入核糖体A位点，抑制细菌蛋白质的合成以及细菌的生长。替加环素能够克服引起细菌对四环素耐药的2种遗传机制：核糖体保护及外排。至今尚未发现获得性或天然对替甲环素耐药菌株。,具有广泛组织渗透性，蛋白结合率718
35、7%，以骨、脾、肾浓度最高，皮肤、肺组织也有较高浓度。组织浓度高于血浓度。半衰期40小时（骨中达200小时）。主要能过粪便排出，少量肾排出，以药物原型为主。不必根据年龄、性别调整剂量。肾损害者可不必调整剂量。,只有静脉剂型，FDA推荐剂量首次100mg，随后50mg q12h，疗程514天，不被血液透析清除。对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），耐青霉素肺炎链球菌 （PRSP）与耐万古霉素肠球菌 （VRE）的MIC90分别为0.5、0.03与0.12ug/ml，优于万古霉素与利奈唑胺。在0.12ug/mL的浓度下，即可抑制四环素的高度耐药菌（MIC128ug/ml）。,替加环素显示线性反应，
36、属浓度依赖性，AUC/MIC作为PK/PD参数。FDA批准用于治疗复杂性成人腹腔感染和复杂皮肤及其软组织感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。 毒副反应有胃肠道反应、注射局部疼痛、皮疹、光敏。肝损害4%、肾损害2%，头晕头痛35%。有药物相互作用。因不良反应停药者约5%。应注意积蓄中毒的发生。,氯霉素,属快效抑菌剂。作用机制：与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆性结合，从而阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。由于其对造血系统有肯定抑制作用，目前仅作为沙门氏菌感染、化脓性脑膜炎、厌氧菌感染的第二线药物。因其前房浓度较高，常用于眼科局部给药。,降低耐药性,1、
37、均匀使用各类药物2、重症感染时，注意单用药物的诱酶作用，如头孢西丁、泰能、克拉维酸联合制剂3、区分污染菌和病原菌-控制滥用4、合理使用时间依赖性和浓度依赖性药物5、防止出现“突变选择窗” -细菌耐药,联合用药,一、一般情况只需单用：轻症、中度感染者，局灶感染者药敏试验证实的敏感药物，泰能、美平、马斯平、舒普深、特治星。,二、联合用药一般只需二联，其应用指征：,病原未查明的严重感染；单一抗菌药物不能有效控制的混合感染和严重感染；需较长期用药，细菌可能产生耐药者；联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少；其他：加用易于渗入某些组织如中枢神经系统(CNS)、骨的药，以更好的控制感染。,三、错误联合,两者
38、有相同毒性，两者抗菌谱等同，两者作用于细菌同一靶位。,细菌耐药简介,多重耐药菌（MDRO）， 主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）（如产型新德里金属-内酰胺酶NDM-1或产碳青霉烯酶KPC的肠杆菌科细菌）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-AB）、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。,广泛耐药菌（XDRO）是指仅对1-2种潜在有抗不动杆菌活性的药物主要指替加环
39、素和（或）多黏菌素敏感的菌株。全耐药菌（PDRO）则指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物（包括多粘菌素、替加环素）均耐药的菌株。,围手术期预防用抗菌药物的合理应用,卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发200938号,一、以严格控制类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理 医疗机构要严格按照抗菌药物临床应用指导原则中围手术期抗菌药物预防性应用的有关规定，加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理，改变过度依赖抗菌药物预防手术感染的状况。二、严格控制氟喹诺酮类药物临床应用三、严格执行抗菌药物分级管理制度四、加强临床微生物检测与细菌耐药监测工
40、作，建立抗菌药物临床应用预警机制,一般情况下，普外科类(清洁)切口手术不需预防用药，仅在下列情况时考虑预防用药：（一）手术范围大、持续时间超过该类手术的特定时间或一般手术持续时间超过2小时、污染机会多；（二）手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如大血管手术、门体静脉分流术或断流术、脾切除术等； （三）异物植入术，如腹外疝人工材料修补术、异物植入的血管外科手术等；（四）有感染高危因素者，如高龄、糖尿病、恶性肿瘤、免疫功能缺陷或低下(如艾滋病患者、肿瘤放化疗患者、接受器官移植者、长期使用糖皮质激素者等)、营养不良等；（五）经监测认定在病区内某种致病菌所致手术部位感染发病率异常增高；（六
41、）经皮肤内窥镜的胃造瘘口术、内窥镜逆行胆胰管造影术有感染高危因素；经皮肤内窥镜的腹腔镜胆囊切除术者。,附件：常见手术预防用抗菌药物表,1. 类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。2. 类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g；头孢拉定 1-2g；头孢呋辛 1.5g；头孢曲松 1-2g；甲硝唑 0.5g。3. 对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。4. 耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古
42、霉素或去甲万古霉素预防感染。5.喹诺酮类在国内滥用造成恶果，革兰阴性杆菌耐药率高，一般不宜用作预防，除非药物敏感试验证明有效。,注意:,6. 给药方法要按照抗菌药物临床应用指导原则有关规定，术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。,抗菌药物的使用强度介绍（DDD值）,一、限定日剂量的定义,限定日剂量（defined daily dose，DDD） 为用于主要治疗目的的成人的每日平均维持剂量。,一、限定日剂量的定义,DDD的定义解析 DDD不是推荐给临床的实际给药剂量，而
43、仅是一个度量用药量的技术测量单位。,注：与种类、价格无关。,二、DDDs的定义,DDDs（即DDD数）表示每一药物的年消耗量除以该药的标准DDD值。DDDs大，反映患者对该药的选择倾向性大，反之说明患者已较少使用。,DDDs（用药频度）,=,总用药量,标准DDD值,三、抗菌药物DDD的计算,抗菌药物使用强度：是指每100人天数中消耗抗菌药物的DDD数，计算公式如下：,抗菌药物使用强度,=,抗菌药物消耗量（累计DDD数）,同期患者收治人天数,100,1、抗菌药物消耗量（累计DDD数）=所有抗菌药物DDD数的和。某个抗菌药物的DDD数=该抗菌药物消耗量（克）/DDD值 2、收治患者人天数：指在同一
44、抽样时间段内出院患者总数与同期患者平均住院天数乘积,四、抗菌药物DDD的计算举例,下面以某医院某一病区2011年5月1日至5月31日的抗菌药物使用强度的计算为例： 0.6 支 50 30 3.0g 10 0.375 片 100 37.5 1.0g 37.5 1.5 支 200 300 3.0 100 10+37.5+100=147.5 60 5 605=300 147.5/300100=49,药品 规格（g） 单位 数量（支/片） 用量（g） 标准DDD值 每种累计DDD值,阿莫西林克拉维酸注射液,阿莫西林克拉维酸钾片,头孢呋辛注射液,抗菌药物累计DDD数,五月出院人数,五月住院平均天数,同期
45、收治患者人数,抗菌药物使用强度,如：类切口预防用抗菌药物启用指征为：,手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如开颅手术、心脏和大血管手术、眼内手术、门脉高压症手术等；使用人工材料或人工装置的手术，如人工心脏瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等；手术范围大、时间长（超过3小时）、创伤大（出血量超过1500ml），污染机会增加；病人有感染的高危因素如高龄、糖尿病、营养不良、免疫功能低下等。其他未涉及到情况，申请抗菌药物专家小组会诊后决定。,1、严格掌握启用指征（无启用指征的坚决不启用抗菌药物）,五、降低抗菌药物使用强度有效措施,如：类切口预防用药时间不超过24小时。手术时间较短
46、（2小时）的清洁手术，术前用药一次即可。类切口手术预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。抗菌药物疗程因感染不同而异。一般宜用至体温正常状态消退后7296小时。,2、缩短使用疗程,3、减少抗菌药物的联用（无联用指征的坚决不联用）,常见的不合理联用如下：青霉素+头孢类 -内酰胺类+喹诺酮类药物头孢+， +代广谱抗菌药物 + 抗厌氧菌药物（如奥硝唑）,4、控制给药剂量（减少超剂量给药）,特殊人群（如高龄患者、肝肾功能受损的患者、幼儿等）不超剂量给药正常成人患者严格控制药物的使用剂量,5、给药次数（不超频次给药）,如：头孢曲松为半衰期比较长的药物，一天一次给药即可维持有效的杀菌浓度，完全不需
47、要一天两次给药。克拉霉素缓释片（诺邦）为缓释剂型，一天一次给药即可，无需一天给药两次。,优化抗感染治疗策略Optimizing antimicrobial therapy,抗菌药物管理策略 (Antibiotic Management Strategies) - 指南 (Guidelines) - 限制处方 (Formulary Restriction) - 抗生素循环 (Antibiotic Cycling) - 抗生素替换/干预策略 (Substitution/Intervention)抗菌治疗策略 (Antibiotic Therapy Strategies) - 降阶梯治疗策略 (De-Escalation Therapy) - 短程治疗策略 (Short Course Therapy) - 联合治疗 (Combination Therapy)核心-抗菌药物PK/PD - 体内作用和体外活性的整合 - 选择合适药物，制订最优方案 - 所有策略的基础和目标：尽可能高的疗效，尽可能低的耐药,谢谢！,
