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1、第十章,细 胞 因 子,本章教学大纲 【目的要求】 1掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种细胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN、TNF、TGF-、CSF和EPO）的主要分泌细胞和生物学活性。 2熟悉 IL-8、IL-17（IL-25）的分泌细胞和生物学活性；一些细胞因子在临床上的应用。 3了解 细胞因子受体家族及信号转导机制。,【教学内容】 1.细胞因子的概念和共同特性。 2.细胞因子的种类和功能：IL（IL-1、IL-2， IL-18）、IFN、TNF、CSF、趋化因子生长因子等。 3.细胞因子受体（尤其共用受体）家族，细胞
2、因子受体 的信号转导。 4.细胞因子与疾病的发生，细胞因子与疾病的诊断及治 疗。,细胞因子（cytokine，CK） 是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。,第一节 细胞因子的共同特点,一、一般特点 1. 组成（1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-；（2）二聚体：如：IL-12；（3）三聚体：TNF。 2. 高亲和力，高效性（10-1510-9M的浓度范围内 即可发挥其生物学作用）。,二、作用方式 自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞 （如：T细胞产生的IL-2刺激T细 胞本身生长）。旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非
3、 同一细胞，但是二者临近，如T 细胞产生的IL-2支持B细胞的增 殖和分化。内分泌（endocrine）：某些细胞因子，如TGF-、 TNF等，通过血液循环对远距 离的细胞发挥作用。,三、作用的共同特点多效性：一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学 效应（如IFN- 巨噬细胞/Th2细胞）重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产 生相同或相似的生物学效应（如IL-4和IL-6 均刺激B细胞增殖）,协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并 且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功 能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-11 共同刺激造血干细胞的分化成熟。拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细
4、胞因子的功 能。（如IL-4IFN-）细胞因子调节网络（cytokine network）。,第二节 细胞因子的分类及其生物学功能,按功能分六大类,一、白细胞介素 （interleukins，ILs） 能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的 细胞因子。（一）IL-1（又称淋巴细胞刺激因子） 1. 细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞产生。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。,3. 主要生物学功能（1）局部低浓度 免疫调节：协同刺激APC和T 细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。 （2）大量产生 内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋 白合成；引起发热和恶病质。,（二）IL-2 （又称T细胞生长因子，TC
5、GF） 1. 细胞来源 主要由T细胞产生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3. 主要生物学功能 （1）活化T细胞，促进细胞因子产生； （2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体； （4）激活巨噬细胞。,（三） IL-4 1. 细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱 性粒细胞产生。 2. 主要功能 （1）促细胞增殖、分化； （2）诱导IgG1 和IgE产生； （3）促进Th0细胞向Th2细胞分化； （4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,（四）IL-6 1. 细胞来
6、源 主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 2. 主要功能 （1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激细胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应； （4）促进血细胞发育。,（五）IL-10 1. 细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎症细胞因子产生； （2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达； （3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子； （4）可促进B细胞分化增殖。,（六）IL-12 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 2. 主要功能 （1）激活和增强NK细胞杀伤活性及
7、IFN-产生； （2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增强CD8+ CTL细胞杀伤活性； （4）可协同IL-2诱生LAK细胞； （5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二、干扰素（interferon, IFN） （一）分型（根据其来源、结构及生物学性质） 1. I型 IFN-、IFN- （1）细胞来源 1）IFN-：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生； 2）IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受 体）； （2）主要诱生剂 病毒、polyI-C （人工合成双股RNA）。,2. II型 IFN- （1）主要细胞来源 活化的Th1细胞、CD8+ CTL 和NK
8、细胞； （2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,（二）主要生物学活性 1. 型干扰素 （1）抗病毒和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； 2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； 3）促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （2）免疫调节： 与型干扰素类似。,2. 型干扰素（1）免疫调节作用（主要） 1）活化巨噬细胞； 2）促进APC(s)表达MHC-类分子，提高抗原 提呈能力； 3）促进MHC-类分子表达，增强NK细胞和CTL 细胞的杀伤活性； 4）促进B细胞分化、增殖； 5）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用（
9、与型干扰素类似）。,摘自Microbiology and Immunology on-line,干扰素,病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化,三、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF） 根据来源和结构不同，分为：TNF-、TNF-（一）TNF- 1. 组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。 2. 细胞来源：单核巨噬细胞（主要）； T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3. 主要功能 (1) 低浓度 - 自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应： 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部； 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6
10、、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。,2) 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。3) 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。,(2) 高浓度 内分泌效应 1）引起发热； 2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂； 4）引起代谢紊乱，导致恶液质； 5）介导内毒素致感染性休克。,（二）TNF- 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。 1. 细胞来源：激活的T细胞。 2. 生物学功能： （1）与TNF-相似，在局部发挥效应； （
11、2）与细胞表面LT-形成复合物发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,四、集落刺激因子 （colony- stimulating factor，CSF） （一）总述 1. 概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成 某一细胞谱系的细胞因子的统称。 2. 包括： SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、 IL-3（multi-CSF）、IL-7等。,（二）分述 1. 干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称c-Kit 配体） （1）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）细胞来源：骨髓基质细胞 （3）生物学功能： 1）刺激多能造血干细胞发育； 2）刺激肥大细胞增
12、殖。,2. Flt3配体（Flt3 ligand，FL） （1） 存在形式：跨膜型、分泌型 （2） 细胞来源：基质细胞。 （3） 生物学功能：刺激原始造血干细胞的增殖 和分化。,3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） （1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能： 1） 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； 2） 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。,4. 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） （1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能： 1） 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； 2） 增强成熟粒
13、细胞的吞噬杀伤功能，延长其存 活间。,5. 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1) 细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。(2) 生物学功能： 1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化； 2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。,6. 红细胞生成素（erythropoietin, EPO）(1) 细胞来源：肾小管周围间质细胞。(2) 生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红 细胞。7. 血小板生成素（thrombopoietin, TPO） (1) 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。 (2) 生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血 小板。,集落刺激因子,作者：Dr C
14、olin Hewitt,作者：Dr Colin Hewitt,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,五、趋化因子（chemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族： 1. CXC亚族（亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。,（1）白细胞介素-8（IL-8） 为主要代表。 1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。 2) 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反 应。,2. CC亚族（亚族） 氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表（1） 细胞来源：活
15、化的T细胞。（2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞 和T细胞）。,3. C亚族（亚族） 氨基端只含有一个半胱氨酸。 （1） 成员：lymphotactin-和lymphotactin-。 （2） 主要功能：趋化淋巴细胞。4. CX3C亚族（亚族） 两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。 （1）成员：Fractalkine。 （2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,趋化因子,六、生长因子（growth factor，GF）(一) 包括 1. TGF-（transforming growth factor-， 转化生长因子-）； 2. EGF（epithelial growth factor，
16、表皮生长因子）； 3. FGF（fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子）；,4. NGF（nerve growth factor， 神经生长因子）；5. PDGF（platelet-derived growth factor， 血小板源性生长因子）；6. VEGF（vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子）等。,（二） TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3） 1. 细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2. 生物学功能（免疫抑制调节剂）： (1) 抑制T细胞增殖和细胞因子产生； (2)
17、抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的 产生；,(3) 抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；(4) 抑制M活化和前炎性细胞因子产生；(5) 抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平 滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈 合；(6) 某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）,细胞因子受体（跨膜糖蛋白）,（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征 1. 免疫球蛋白超家族 (1) 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括：IL-1、IL-6
18、、M-CSF、SCF的受体。,2.型细胞因子受体家族（造血因子受体家族） （1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（C），其羧基端 存 在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS， X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、 IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL- 15、GM-CSF、G-CSF的受体等。,3. 型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）（1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保 守半胱氨酸残基。（2）成员包括：I 型、II型IFN的受体 。,4. 型细胞因子受体家族（TNF/NGF受体
19、家族） （1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。 （2）成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白 及CD40分子。,5. 趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族） （1）结构特点：含有7个疏水性跨膜区 （-螺旋 结构），胞质区与G蛋白（结合 GTP的蛋白）结合，将信号转导 入细胞内部。 （2）成员包括：CXCR 结合CXC型趋化因子 （如：IL- 8）CCR 结合CC型 趋化因子（如MCP-1）。,（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链 1. 肽链组成 (1) 一条肽链 如EPO、G-CSF的受体及趋化因 子受体家族成员； (2) 二条肽链 如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等； (3)
20、 三条肽链 如IL-2及IL-15的受体。,2. 共同信号链（或共同亚单位）(1) 指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导 有关的肽链。 (2) 目前发现有三种共同亚单位： 1) 链（c）：IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、 IL-15的受体共有； 2) 链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有； 3) gp130：IL-6、IL-12的受体共有。,（三）可溶性细胞因子受体 1. 存在: 血清、尿液等体液。 2. 包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、 sIL-6、 sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、 sIFN-、sTNF受体等。,3.
21、 可能作用 （1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子 的作用。 （2）与细胞因子结合, 转运至机体相关部位，增加 局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。,第四节 细胞因子在临床上的应用,一、参与感染引起的炎症反应 如: TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等。二、促进肿瘤细胞生长和转移 如：TGF-、IL-10 、IL-6等。三、介导移植排斥反应 如：IL-2、IFN-等。,四、介导免疫性疾病 1. 免疫缺陷 如：IL-2受体链基因（X染色体）突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因 子功能障碍。 2. 超敏反应 如：IL-4、 IFN-等细胞因子。 3. 自身免疫性疾病 如：IFN-、IL-2等细胞因子。,二、细胞因子与疾病的诊断及治疗,细胞因子与疾病的诊断,细胞因子与疾病的诊断,细胞因子与疾病的诊断和治疗,思考题,1 . 细胞因子的共同特性； 2 . 细胞因子的分类及生物学活性。,作者：Dr Colin Hewitt,IL-2的细胞来源及生物学功能,TNF的主要生物学功能,IL-2诱导T细胞增殖,Th2细胞对B细胞的辅助作用,IL-6 的主要生物学功能,活化Th2细胞分泌TGF-和IL-10的Th1的抑制作用,IL-12的生物学功能,
