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1、第六章 芳酸类非甾体抗炎药物 的分析,基 本 要 求,一、掌握苯甲酸类、水杨酸类药物的结构特点，主要理化性质，鉴别试验和含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉其他芳酸类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。,分类与典型药物,理化特征,鉴别试验,杂质检查,含量测定,练习与思考,炎症：机体对感染的一种防御机制。,表现：红肿，疼痛等。 抗炎药的分类： 具甾体结构的糖皮质激素类 (代表药：可的松) NSAIDs,什么是芳酸？,苯环,羧基,其他取代基,分类： 水杨酸类（邻羟基苯甲酸） 邻氨基苯甲酸 邻氨基苯乙酸 芳基丙酸 吲哚乙酸 苯并噻嗪甲酸,非甾体抗炎药：是一类不含有甾体骨架的抗炎药，多数具有芳酸基本结
2、构。,芳基取代羧酸结构,第一节 典型药物的结构与性质,一、典型药物与结构特点,酸性,酸性,光谱特性,酸性,酸性,光谱特性,基团特性,酸性,酸性,光谱特性,水解,光谱特性,其它非甾体类抗炎药,水解,光谱特性,结构特点,可呈游离状态 水杨酸 、阿司匹林 具有羧基 可呈盐或呈酯 双氯芬酸钠 可呈酰胺结构 吡罗昔康 具有苯环 有不同的结构特征 有硫、氯、氟等元素，也可作为鉴别的依据,（一）酸性 具游离羧基显酸性，酸性受苯环、羧基和取代基的相互影响,CH3、NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱,X、NO2、OH等吸电子取代基存在使酸性增强,邻位取代酸性间位、对位取代酸性。例：水杨酸邻位游离羟基与羧基形成分
3、子内氢健，酸性大为增强,二、主要理化性质,水杨酸 阿司匹林 苯甲酸,（二）水解性 具有酯键：阿司匹林、双水杨酯 具有酰胺键:对乙酰氨基酚利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别利用酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，可用水解后剩余滴定法测定含量芳酸类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质,（三）具有紫外和红外吸收（四）基团或元素特性,第二节 鉴别试验一、与三氯化铁反应,具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物,特点：（1）反应适宜的pH值为46，在强酸性溶液中配位化合物可分解。（2）反应极为灵敏，宜在稀溶液中进行。,1、水杨酸反应,2、酚羟基反应,二、缩合反应 酮洛芬,具有二苯甲酮结构，酸性条件下与二硝基苯肼缩合
4、生成橙色偶氮化合物,三、重氮化偶合反应,临用新配,分子结构中具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物,注意：在鉴别时，首先要使溶液成酸性，然后才能滴加亚硝酸钠试液及碱性一萘酚试剂。,如： 对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚具有伯氨基，在酸性条件下反应可生成对氨基酚，再与亚硝酸钠进行重氮化反应，之后再与碱性-萘酚偶合生成红色偶氮化合物。,水解反应产生芳伯胺,芳伯胺重氮化,偶合反应,红色偶氮化合物,四、氧化反应,硫酸溶液,重铬酸钾,吲哚美辛,硫酸共存，与重铬酸钾共热，显紫色,盐酸溶液中，与亚硝酸钠溶液反应显绿色，渐变黄色,甲芬那酸 显深蓝色，随即变为棕绿色,五、水解反应 阿司匹林,六、特征元素的反应 1、氯元素的鉴
5、别 含氯药物经过前处理，显氯化物的鉴别反应2、硫元素的鉴别 美洛昔康中含有二价硫，分解产生硫化氢，遇醋酸铅生成硫化氢黑色沉淀,如丙磺舒高温加热分解，生成SO2气体，有臭味,七.紫外吸收和红外吸收光谱法 利用药物所具有的紫外和红外吸收特征，来进行鉴别。,紫外：1、最大吸收波长法：如双氯芬酸钠的水溶液在276nm有最大吸收2、最大与最小吸收波长法： 布洛芬3、吸光度法： 甲芬那酸4、吸收度比值法： 二氟尼柳,红外：P205,水杨酸的红外吸收图谱,37002900cm-1,N-H、 O-H,1660cm-1,C=O,1610,15701480,1440,C=C,775cm-1,Ar-H,370029
6、00cm-1,N-H、 O-H,1640cm-1,N-H,1580cm-11500cm-1,C=C,1300cm-1,C-N,1188cm-1,C-O,对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱,八、色谱法 薄层色谱法 高效液相法,TLC : 比移值HPLC：供试品保留时间 ，对照品保留时间,第三节 特殊杂质及其检查法,一、阿司匹林及双水杨酯中游离水杨酸与有关物质的检查（一）阿司匹林及双水杨酯的合成,水杨酸,双水杨酯,乙酰水杨酸,副产物,生产工艺,（二）阿司匹林中水杨酸及有关物质的检查,HPLC法,淡黄、红棕、深棕色,其它有关物质,醋酸苯酯,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸苯酯,HPLC法,二、甲芬那酸中2，3-二甲
7、基苯胺的检查,生产工艺,HPLC/GC法,三、二氟尼柳中有关物质的检查,TLC,HPLC,2,4-二氟苯胺,2，4-二氟联苯,4-（2，4-二氟苯基）苯乙酮,4-（2，4-二氟苯基）苯酚乙酯,4-（2，4-二氟苯基）苯酚,二氟尼柳,有关物质A和B的检查自身对照法,相同药物，不同浓度，相互比较，主点限量,四、萘普生的有关物质的检查,色谱条件,杂质限量,五、对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查,HPLC,对硝基氯苯,对硝基酚,对氨基酚,对氯苯乙酰胺,第四节 含量测定,原理：药物具-COOH；可用碱直接滴定,Aspirin,丙磺舒（Ch.P, BP, JP等），苯甲酸（Ch.P等）均采用本法。,
8、（一）直接滴定法,1 ： 1,乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定过程水解；中性乙醇：对指示剂（酚酞？）而言为中性，可消除滴定误差；pKa 36的药物溶于中性醇，可直接用NaOH滴定；pKa 69的药物要用非水溶液滴定法；,应用：多国药典用于阿司匹林、双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。,（二）剩余量滴定法,本品在甲醇、乙醇及水中极微溶或者几乎不溶，在丙酮中微溶。所以CHP使用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，再用盐酸滴定液回滴剩余的氢氧化钠。,为什么氢氧化钠能溶解之？,（1）原理：,（2）方法：,供试品1.5g,0.5mol/LNaOH,50.0m
9、l,煮沸,10,放冷,酚酞,0.25mol/LH2SO4,(V),空白 (V0),定、过量,剩余,（三）水解后剩余量滴定法,1.水解后剩余量滴定法,（3）讨论：空白试验的目的（4）计算：T的计算 含量的计算,碱液在受热时易吸收二氧化碳，生成碳酸盐，当用酸回滴定时，酸滴定液的消耗体积会减小，使测定结果偏高。,滴定度,滴定度浓度,待测物反应系数,滴定液物反应系数,滴定液物摩而质量,空白反应体积,样品测定消耗体积,样品称重量,I 份NaOH 供试品,I 份NaOH 空白,V,VO,Vo-V相当于Asipirin消耗NaOH的ml数,剩余,2、两步滴定法 -改进方法,用于：阿司匹林片/肠溶片的含量测定
10、,（1）原理：片剂中加稳定剂：酒石酸/枸橼酸,抑制水解,酸性,有干扰，所以采用两步滴定法,第一步中和,Aspirin + NaOH,钠盐 + H2O,水解产物 + NaOH,SA-Na + H2O,酸性稳定剂+ NaOH,中性盐,第二步 水解与测定，即水解后剩余量滴定法,（2）方法,第一步： 中和,供试品片粉适量,中性乙醇20ml,酚酞,NaOH（0.1mol/L)滴定至粉红色,第二步：水解与测定,中和后的供试液,0.1mol/LNaOH40ml,水浴15,0.05mol/L H2SO4（V）,空白（V0）,（3）讨论 适用于阿司匹林片、肠溶片,（4）计算,空白消耗,样测消耗,校正因数,滴定度
11、,片剂规格,（四）非水溶液滴定法,（一）直接紫外分光光度法 贝诺酯的测定：,二、紫外分光光度法,原料药：对照品比较法片 剂：吸收系数法,（二）离子交换-UV法,氯贝丁酯在226nm的波长处有最大吸收，但对氯酚等有关物质亦有吸收，干扰UV法的测定。根据氯贝丁酯为酯结构，不能发生电离，而有关物质可发生酸性解离的性质差异，采用阴离子交换色谱分离后，采用UV法测定。,利用固定相酸碱性的不同进行分离利用药物和固定相起化学反应而进行分离利用生成离子对进行层析分离单纯靠选择流动相进行分离,（三）柱分配色谱-紫外分光光度法,USP(32)采用此法同时测定Aspirin胶囊中 Aspirin和水杨酸,玻璃棉,供
12、试品液：CHCl3-HCl,洗脱液1： CHCl3,中/碱性杂质先洗脱,硅藻土-NaHCO3,洗脱液2：冰HAc-CHCl3 10ml,洗脱液3：冰HAc-CHCl3 85ml,Aspirin后洗脱,NaHCO3使ASA和SA成盐保留于柱上用CHCl3洗脱的目的：去除中性或碱性杂质冰HAc酸化的目的：使ASA游离，易被 CHCl3洗脱,供试品吸光度,对照品吸光度,对照品浓度,例子,ChP(2010)：阿司匹林肠溶胶囊、泡腾片、栓剂等含量测定采用此法。,三、高效液相色谱法 HPLC,对照品浓度,供试品浓度,对照品浓度,阿司匹林栓剂的含量测定,色谱条件：色谱柱C18；流动相为乙腈-四氢呋喃-冰醋酸
13、-水(20:5:5:70);检测波长276nm系统适用性试验：n3000; Aspirin与水杨酸钠 的R 1.5计算：,练习与思考,1阿司匹林中检查的特殊杂质是A.水杨醛 B.砷盐 C.水杨酸 D.苯甲酸 E.苯酚2对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是A.水杨醛 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.苯甲酸 E.苯酚,X型题,3. 直接能与FeCl3产生颜色反应的药物有A.水杨酸 B.对氨基酚 C.阿司匹林,练习与思考,4. 能发生重氮化-偶合反应的药物有A.水杨酸 B.阿司匹林 C.对氨基水杨酸钠 D.对氨基酚,练习与思考,5. 直接酸碱滴定法测定双水杨酯原料含量时，若滴定过程中双水杨酯发生水解反应，对测定结果的影响是A.偏高 B.偏低 C.不确定 D.无变化E.与所选指示剂有关,练习与思考,6. 芳酸类药物的酸碱滴定中，常采用中性乙醇作溶剂，所谓“中性”是指A. pH=7 B.对所用指示剂显中性 C.除去酸性杂质的乙醇 D.对甲基橙显中性E.对甲基红显中性,练习与思考,简述阿司匹林片两步滴定法的原理与操作要点。,作业,
