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1、肾上腺皮质激素类药物,概述,肾上腺皮质激素(Adrenocortical hormones) 是肾上腺皮质所分泌激素的总称，在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物。,球状带,束状带,网状带,球状带15%束状带78%网状带7%,盐皮质激素：醛固酮；影响水盐代谢，受RAAS调节,糖皮质激素：可的松；影响糖、蛋白、脂肪及其他代谢；受ACTH调节,性激素,肾上腺皮质分泌的激素,内,外,肾上腺皮质激素分泌的调节,肾上腺皮质激素分泌的调节,肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律,肾上腺皮质激素的发展历史,1855年开始研究肾上腺皮质激素的生理作用1927年Rogoff和Stewart用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的
2、狗进行静脉注射并使之存活1935年第一个糖皮质激素类药物（可的松）上市1946年美国默克公司实验室首次人工合成可的松1948年糖皮质激素被用于治疗一例类风湿性关节炎患者并取得显著疗效1950年Hench和Kendall因发现糖皮质激素在风湿性疾病中的治疗作用获得诺贝尔医学奖1958年合成长效类糖皮质激素（地塞米松）,构效关系糖皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，steroids), 由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。必需基团：C3酮基、C45双键、C20羰基,第一节 糖皮质激素 (Glucocorticoid，GC),糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松(Cortisone)
3、、氢化可的松(Hydrocortisone)C11有氧或羟基，C17有羟基,C12双键：糖代谢影响及抗炎作用增加，水盐代谢影响减弱，作用时间延长。 泼尼松 Prednisone；泼尼松龙 Prednisolone C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢影响及抗炎作用更强，水盐代谢影响更弱，作用时间更长。 地塞米松 Dexamathasone,体内过程吸收：口服、注射均易吸收；局部大量用药可致全身作用。分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白Corticosteroid binding globulin，CBG结合），10%为游离型。肝、肾疾病时，游离型GC增加。代谢：肝脏内还原代
4、谢（如A环C4-5双键）；肝功能不全时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠时其代谢加速。,问题：肝功能不全时应使用何种激素？,肝脏生物转化,肝脏,肝脏,排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-酮皮质素可反映垂体-肾上腺功能。根据作用时间长短GC可分为：短效36h： 地塞米松，倍他米松,生理剂量：影响正常物质代谢，维持机 体自身稳定。超生理剂量：除影响正常物质代谢外，尚有抗炎、免疫抑制、抗休克等药理作用。,糖皮质激素的作用,1. 糖代谢：血糖、肝糖原、肌糖原 促进糖异生 使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用加重、诱发糖尿病2. 蛋白质代谢：促进分解，抑制
5、合成皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、生长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢3. 脂肪代谢： 促进分解，抑制合成 脂肪重新分布（四肢皮下脂肪酶）向心性肥胖,生理效应,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,4.水盐代谢：弱 保钠排钾 高血压、水肿 排钙增加、肠钙吸收减少 骨质疏松5.循环系统： 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性（允许作用）提高血管张力、维持血压,生理效应,1.抗炎作用：强大 特点： 1.抑制各种原因引起的炎症反应 2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用 3.抗炎作用的双重性 注意：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。,【药理作用】,抗炎机制,抑制炎症介质及调节多种细胞因子的产生与释放。
6、（1）抑制炎症介质的产生与释放。 诱导脂皮素1（lipocortin 1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG生成（与NSAID的作用靶点不同） 增强ACE活性促进缓激肽降解血管扩张与疼痛抗炎,（2）对细胞因子的作用： 抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8 抑制粘附分子表达 影响效应的发挥（3）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等, 粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附 白细胞向炎症部位的游走与渗出,2.免疫抑制和抗过敏作用,巨噬细胞的吞噬和处理，淋巴细胞的识别、淋巴母细胞的增殖；加速敏感动物淋巴细
7、胞破坏和解体血中淋巴细胞促使人体淋巴细胞移行至组织血中淋巴细胞；治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发型过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；大剂量亦可干扰体液免疫，使得抗体生成减少；消除免疫反应导致的炎症反应。,3.抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力 稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的释放 抑制下丘脑体温调节中枢的反应性4.抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关： 加强心肌收缩力，心输出量； 扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(myocar-dial depressant factor,
8、MDF)的形成。,5.血液、造血系统：刺激骨髓造血机能 * 升高：红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞（功能低下）、纤维蛋白原 * 降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱性粒细胞6.中枢神经系统：兴奋性，可诱发精神失常 * 精神病、癫痫患者慎用7.其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化 * 大剂量诱发或加重溃疡,糖皮质激素的作用机制,基因效应 GC+胞浆内GR 类固醇-受体复合物 细胞核 复合物+糖皮质激素反应元件(GRE)或负性GRE（nGRE） 基因转录 mRNA及相关蛋白表达增加或减少,【临床应用】,1. 替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addison氏
9、病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。2. 严重感染 原则上用于严重感染并伴有败血症者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止心、脑等重要器官的损害，利于病人度过危险期。可防止某些炎症的后遗症，避免粘连而影响功能。必须指出：* GC无抗菌作用，可降低机体的防御功能，必须伍用足量的抗生素；* 病毒感染一般不用，无抗病毒作用且易使感染扩散。,3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病A.自身免疫性疾病多发性皮肌炎 首选不单用，采用综合疗法，从小剂量开始B.过敏性疾病主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GC作为辅助治疗C.器官移植排斥反应与环孢素等免疫抑制剂合用,【临床应用
10、】,4.抗休克治疗感染中毒性休克 首选 在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量GC过敏性休克 与首选药肾上腺素合用低血容量性休克 补液补电解质，合用超大剂量GC,【临床应用】,5.血液病 急性淋巴细胞白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症等6.局部应用 一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等 宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松,【临床应用】,1.大剂量突击疗法 用于严重中毒性感染及各种休克氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程3-5d2.一般剂量长期疗法 结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘泼尼松口服，显效后逐渐减至最小维持量，疗程612个月,【用法与疗程
11、】,3.小剂量替代疗法 垂体前叶功能减退，肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全。一般维持量，氢化可的松10-20mg/d。4.隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日清晨一次给予。5.局部应用：用于皮肤病或眼病，可用氢化可的松及泼尼松龙等。,【用法与疗程】,【不良反应】,1.长期大剂量应用引起的不良反应（1）医源性肾上腺皮质功能亢进症 水、盐、糖、蛋白、脂代谢紊乱（2）诱发或加重溃疡 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用（3）诱发或加重感染 抗炎、免疫抑制作用,（4）心血管系统并发症 水钠潴留，高血脂，高血压和动脉粥样硬化（5）骨质疏
12、松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等 促进蛋白质分解，抑制合成，增加钙磷排泄（6）精神失常,【不良反应】,2.停药反应,（1）医源性肾上腺皮质功能不全症 机制：长期大剂量使用糖皮质激素反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩。,【不良反应】,（2）反跳现象,对激素依赖病情未完全控制,原病复发或恶化,停药减量过快,轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状,重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应,GC不良反应,禁忌证,病毒感染（麻疹、水痘）、真菌感染、严重精神病或癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血
13、压、糖尿病、妊娠等。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，若不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。,GC药理作用与临床应用,物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他,升高血糖蛋白分解脂肪分解保钠排钾,严重感染或炎症局部应用,自身免疫性疾病过敏性疾病,各种休克,血液病,替代疗法,稳定溶酶体膜稳定肥大细胞降血管通透性抑制巨噬细胞抑制磷脂酶A2,干扰巨噬细胞抑制淋巴细胞减少抗体生成,减少致热原耐受内毒素,改善微循环稳定溶酶体膜,造血改变中枢兴奋骨质脱钙,GC药理作用与不良反应,物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他,诱发或加重感染,精神失常骨质疏松诱发或加重溃疡,肾上腺皮质功能亢进心血管
14、系统并发症停药反应,干扰巨噬细胞抑制淋巴细胞减少抗体生成,减少致热原耐受内毒素,改善微循环稳定溶酶体膜,造血改变中枢兴奋骨质脱钙,升高血糖蛋白分解脂肪分解保钠排钾,稳定溶酶体膜稳定肥大细胞降血管通透性抑制巨噬细胞抑制磷脂酶A2,盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮(Aldosterone)： 影响水盐代谢，受肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System)调节。,促皮质素(Corticotropin，Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)39个氨基酸的多肽；作用于肾上腺，使GC分泌增加，维持肾上腺正常形态与功能。应用：诊断脑垂体-肾上腺皮质功能不全,皮质激素抑制药(Adrenocorticol Hormone Inhibitors)米托坦(Mitotane): 杀虫剂DDT类化合物作用：抑制皮质激素合成（束状带、网状带） GC和性激素分泌减少；对醛固酮无影响； 干扰胆固醇转化；应用：肾上腺皮质癌的辅助治疗,
