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1、肾病综合征（ Nephrotic Syndrome，NS）,是各种肾脏疾病，主要是肾小球疾病所致的临床综合征，特征性的临床表现：1.大量蛋白尿(3.5g/d)2.低血浆白蛋白(Alb30g/L)3.程度不等的水肿4.常伴高脂血症,概 述,诊断必需,1、2必备，具备3条可诊断,肾病综合征的病因,病理生理,机械屏障,毛细血管内皮细胞窗孔（50-100nm）（表面无薄膜覆盖）足细胞足突间裂孔（30-40nm）膜肾小球基底膜,电荷屏障,内皮细胞窗孔表面糖蛋白（负电荷）肾小球基底膜（负电荷）足突表面糖蛋白（负电荷）,滤过膜的特性,直径小于1.8nm的物质可自由通过滤过膜随着分子直径增大，滤过逐渐受到限制
2、，可通过的最大直径为4.0nm滤过能力：阴离子电中性物质阳离子白蛋白分子直径3.6nm，因带负电荷，正常情况下不能被滤过,（一）大量蛋白尿,血浆蛋白的通透性,肾小球滤过膜,电荷屏障,分子屏障,受损,原尿中蛋白含量增多,大量蛋白尿,超过近曲小管回吸收量,（二）低蛋白血症低蛋白血症是诊断肾病综合征的 主要指标总蛋白最终尿液中检测到的量,低白蛋白血症GBM滤过、尿中丢失肾小管的吸收、吞噬、分解（高分解代谢）肠道丢失肝脏合成抑制通透性改变致组织间隙再分布白蛋白半衰期下降,其他蛋白减少 球蛋白 抗凝和纤溶因子 金属结合蛋白 药物结合蛋白 内分泌结合蛋白,肾病综合征时血浆蛋白浓度变化,下降 正常及不定 升
3、高白蛋白 免疫球蛋白M、A 纤维蛋白原免疫球蛋白G 补体C3、C4、C1q 因子旁路补体激活B因子 血小板因子 极低密度脂蛋白转铁蛋白 低密度脂蛋白锌结合球蛋白 2巨球蛋白甲状腺素结合球蛋白脂蛋白脂酶高密度脂蛋白因子因子抗凝血酶,（三）水肿,水肿常为肾病综合征的首发症状，常隐袭发生，严重者常有浆膜腔积液。水钠潴留可使体重增加50，但水肿并不是诊断肾病综合征的必要条件。水肿原因低蛋白血症 血浆胶体渗透压肾脏本身的钠水潴留水肿严重程度与疾病严重性并无相关，但出现浆膜腔积液时则会出现呼吸困难、心肺功能不全。,（四）高脂蛋白血症与脂尿,高脂蛋白血症在NS中相当常见，但并非所有NS患者均有高脂蛋白血症，
4、即高脂血症并不是诊断NS的必要条件。NS高脂血症的特点：LDL、VLDL均高，胆固醇及甘油三酯均升高。,高脂血症病因（发病机理）由低蛋白血症所致肝脏过度合成脂蛋白血浆脂质清除障碍尿中脂蛋白脂酶丢失胰岛素缺乏，影响脂蛋白脂酶活性。,高脂血症后果动脉硬化年龄提前，发病率增加。冠心病、心肌梗塞发病年龄提前，发病率增加。引起肾小球硬化,引发肾病综合征常见的病理类型,微小病变系膜增生性肾小球肾炎局灶节段性肾小球硬化膜性肾病系膜毛细血管增生性肾炎（膜增生）,肾脏病理损害1-局部/弥漫（肾脏整体）,肾脏病理损害2节段/全球（单个肾小球）,原发性肾小球肾炎的组织学名称,Membranous glomerulo
5、nephritis膜性肾病,Proliferative glomerulonephritis增生性肾炎,Membrano-proliferative glomerulonephritis膜增生性肾炎,Minimal Change glomerulonephritis微小病变肾病,Focal Glomerulosclerosis局灶肾小球硬化,细胞数增多 =,基底膜增厚 =,细胞数增多+基底膜增厚 =,肾小球胶原瘢痕=,肾病综合征，没有基底膜增厚 =,（一）微小病变型肾病,光镜：肾小球基本正常，近曲小管上皮细胞可见脂肪变性免疫病理：阴性电镜：广泛肾小球脏层上皮细胞足突融合,病理,左侧是正常的肾小
6、球模式图，右侧是微小病变肾病的模式图，主要的特点是肾小球上皮细胞的足突广泛融合，肾小球没有明显病变。,PASM 400,PASM 400,电镜观察左：正常肾小球足突右：肾小球足突广泛融合,好发于儿童和老人典型肾病综合征表现血尿不明显，无持续性高血压及肾功能减退大部分病人对激素敏感复发率高，成人治疗缓解率和缓解后复发率均较儿童低,（二）膜性肾病,光镜：早期基底膜上皮侧排列整齐的颗粒样沉积，继之钉突形成，此后基底膜逐渐增厚。免疫病理：IgG、C3呈颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积。电镜：早期基底膜上皮侧排列整齐的电子致密物，伴广泛足突融合。,病理,左侧是正常肾小球的模式图，右侧是膜性肾病病理的模式图。
7、有三个特点：第一是肾小球基底膜弥漫增厚，第二是在上皮下有蛋白电解质分泌物沉积，形成足突，第三个特点是足突细胞的弥漫融合。,第期 光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密物沉着，基底膜无明显改变。第期 光镜下基底膜弥漫性增厚，出现 “钉突”，电镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状增生的基底膜。第期 光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下致密物部分溶解。第期 基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。,P
8、ASM 600,Masson 600,好发于中老年，男性多见起病隐匿，80%表现为肾病综合征无肉眼血尿血栓栓塞并发症多见1/3病人可自发缓解治疗效果与病理分期有关,（三）系膜增生性肾炎,光镜：肾小球系膜细胞和系膜基质弥漫增生。免疫病理：系膜区及毛细血管壁颗粒样IgA（IgA肾病）、IgG或IgM（非IgA系膜憎水性肾炎）沉积。电镜：系膜区电子致密物沉积。,病理,系膜增生性肾小球肾炎，（左）是正常肾小球的模式图。病变特点：系膜细胞和基质的增生以及上皮细胞足突的部分或广泛融合。,IgG沿系膜区团块状沉积,好发于青少年占肾活检的50%，肾病综合征的30%50%有前驱感染，血尿多见临床表现及对治疗的反
9、应与病理轻重有关,（四）系膜毛细血管肾小球性肾炎,光镜：系膜细胞和系膜基质弥漫重度增生，可插入GBM和内皮细胞之间（双轨征）。免疫病理：IgG和C3呈颗粒状系膜区及毛细血管壁沉积。电镜：系膜区和内皮下电子致密物沉积。,病理,系膜毛细血管性肾小球肾炎，（左）是正常肾小球的模式图。病变特点：系膜细胞和系膜基质弥漫重度增生，可插入GBM和内皮细胞之间。,好发于青壮年常有前驱感染，起病较急肉眼血尿常见肾功能下降、高血压、贫血出现早多数病人血清C3持续下降治疗困难,(一）感 染,（二）血栓、栓塞并发症,4、蛋白质及脂肪代谢紊乱,并发症,（三）急性肾衰竭,（四）蛋白质及脂肪代谢紊乱,（一）感染,最常见最严
10、重的并发症。原因：营养不良免疫功能紊乱激素治疗部位：呼吸道、消化道、泌尿道、生殖道及皮肤,（二）血栓、栓塞并发症,原因：高凝因素+高粘因素判断指标：ALB20-25g/L常见病理类型：膜性肾病、膜增生部位：肾静脉、下肢血管、肺血管、下腔静脉,（三）急性肾损伤,最严重并发症，指患者在48小时内肌酐绝对值升高26.5umol/L，或较原先值升高50%，或每小时尿量0.5mg/kg，且持续6小时以上。肾前性急性肾功能衰竭较重的肾脏病理类型双侧肾静脉主干大血栓形成合并急性肾小管坏死或急性间质性肾炎特发性急性肾功能衰竭,（四）蛋白质及脂肪代谢紊乱,Ch、LDL-C明显升高，TG、VLDL-C升高，HDL
11、-C可高、可低或正常。Ch升高最早，其次为磷脂及TG。ApoB明显升高，ApoC、E轻度升高。肝脏合成Ch、TG及脂蛋白增加脂质调节酶活性改变及LDL受体活性或数目改变导致脂质的清除障碍尿中丢失LDL增加,（五）肾小管功能减退 表现为糖尿、氨基酸尿、肾小管失钾、高氯性酸中毒；儿童多见，多种功能缺陷提示预后不良。（六）骨和钙代谢异常 VitD结合球蛋白和维生素D复合物尿中丢失，致1,25（OH）2D3减少。（七）内分泌代谢异常,肾病综合症的诊断思路,判断是否为肾病综合症判断是原发性还是继发性，可根据以下特点排除继发性：年龄特点性别特点临床表现特点病理特点行肾活检明确具体病理类型是否存在并发症,需
12、进行鉴别诊断的继发性NS病因有：,1、过敏性紫癜肾炎：好发于青少年，典型皮疹有助于鉴别诊断2、系统性红斑狼疮：好发于青少年和中年女性，依据多系统受损的临床表现和免疫学检查可检出多种自身抗体，一般不难明确诊断 3、乙型肝炎病毒相关性肾炎：国内依据以下三点进行诊断：血清HBV抗原阳性；患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球肾炎；肾活检切片中找到HBV抗原,4、糖尿病肾病：糖尿病病史及特征性眼底改变5、肾淀粉样变性：好发于中老年，肾淀粉样变性是全身多器官受累的一部分，主要累及肾脏、肝和脾等器官。常需肾活检确诊6、骨髓瘤性肾病：好发于中老年，有多发性骨髓瘤的特征性临床表现，如骨痛、血清单株球蛋
13、白增高、蛋白电泳M带及尿本周蛋白阳性，骨髓象原始、幼稚浆细胞异常增生,（一）一般治疗,有严重水肿、低白蛋白血症者需卧床休息，水肿消失、一般情况好转后，可起床活动 饮食治疗：低盐（3g/d）饮食，正常量0.81.0g/（kgd）的优质蛋白（富含必需氨基酸的动物蛋白）饮食，低脂、热量30-35kcal/kg/d。限制水入量2L/d减肥-FSGS对于部分病人限制蛋白 0.7g/（kgd）戒烟对绝经后妇女，避免使用HRT,对症及支持治疗,利尿消肿降脂控制血压，血压控制目标：降低尿蛋白：ACEI ARB降低感染风险,利尿消肿目标：体重下降目标0.5-1kg/d方法：利尿剂：保钾与排钾联用；渗透性利尿：不
14、含钠的低右或706，少尿时禁用提高血浆胶体渗透压,肾病综合征患者利尿治疗的原则：不宜过快、过猛，以免造成有效血容量不足、加重血液高黏倾向，诱发血栓、栓塞并发症,利尿消肿,注意不要过多频繁的应用白蛋白及血浆。原因：24-48h从肾脏排出暂时提高血浆胶体渗透压，从而抑制肝脏合成白蛋白造成蛋白质超负荷肾病，出现不同程度的肾损害传播疾病,利尿剂治疗的问题,体重下降的目标扩容药物的选择利尿剂的选择？用量？上限？影响利尿剂效果的常见药物？患者容量状态影响利尿效果，如何判断襻利尿剂抵抗处理,降脂,HMG-CoA还原酶抑制剂特点：降低胆固醇优于甘油三酯种类：各种他汀副作用：肝功能损害，横纹肌溶解,控制血压,降
15、蛋白尿治疗的机制,入球小A,出球小A,收缩入球小A低蛋白饮食NSAID潘生丁,扩张出球小AACEIARB,球内压,出球小A扩张,出球小动脉,尿蛋白,ACEI致扩张出球小动脉扩张入球小动脉，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）,ACEI在肾脏病中的应用,作用机理：降低系统高血压，降低肾小球囊内压改善GBM通透性，减少尿蛋白延缓肾功能衰竭降低肾小球内压抑制炎症抗纤维化,用药注意事项：从小量开始，逐渐加量肾功能不全时用药：注意防治高血钾：限钾、利尿、加碱警惕药物在体内蓄积服用ACEI可致Scr升高肌酐354umol（4mg/dl）时适用避免使用含巯基的ACEI类药物大剂量比低剂量更有效，病人
16、能耐受尽量最大量,ARB,可有效降少尿蛋白及保护肾功能当病人不能耐受ACEI时病人能耐受，推荐使用最大剂量,降低感染风险,如果反复发生感染，需监测IgG水平 若6g/L，可应用静丙疫苗接种： 禁止在使用激素及免疫抑制剂时接种活疫苗（麻疹、风疹、水痘）,作用机理： 通过抑制炎症反应、抑制免疫反应、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿、减轻尿蛋白使用原则和方案： 起始足量、缓慢减药、长期维持,1、糖皮质激素,糖皮质激素的使用方式,服用方式：晨起顿服？分次服用？药效取决于：药物结合率及药物持续时间药效：冲击分次服用顿服隔日服用；副作用亦然寻找药效与副作用的平衡故初
17、始治疗选择晨起顿服，维持治疗选择隔日服用儿童，隔日服用可减小对生长发育的影响对于免疫病发热，可采用分次服用,与激素治疗反应有关的概念激素敏感：激素治疗后8周内尿蛋白转阴缓解：尿蛋白转阴或微量保持3天以上复发：缓解后再出现3天以上的2+的蛋白尿频繁复发：6个月内2次复发或1年内3次复发激素依赖：激素减量或停用后2周内复发激素抵抗：激素治疗8周后肾病综合征不能缓解（成人12周，FSGS16周）,难治,根据患者对糖皮质激素的治疗反应，可分为激素敏感型激素依赖型激素抵抗型不良反应：长期应用可出现感染、类固醇性糖尿病、骨质疏松等不良反应，少数可发生股骨头无菌性缺血性坏死，需加强监测，及时处理,满月脸、水
18、牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、低血钾、高血压、高血糖、糖尿、骨质疏松、肌肉萎缩等。,可用于“激素依赖”或“激素抵抗”的患者，协同激素。若无激素禁忌，一般不作为首选或单独治疗用药,2、细胞毒药物,环磷酰胺：最常用，具有较强的免疫抑制作用。主要不良反应为骨髓抑制及中毒性肝损害，并可出现性腺抑制、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎氮芥：最早用于治疗NS，治疗效果较佳。因局部组织刺激作用强、胃肠道反应严重、骨髓抑制作用明显，临床已少用硫唑嘌呤：亦有使用报道，但疗效较弱,环孢素,用于激素抵抗和细胞毒药物无效的难治性肾病综合症,NS治疗流程,NS,青少年,中老年,正规激素治疗,单纯NS*,NS伴肾炎
19、综合征,肾活检明确病理类型,MCD轻系膜,FSGSMNMPGN,激素+免疫抑制剂,*不合并血尿、高血压及肾功能受损,微小病变型肾病,激素联合烷化剂治疗主要为有病变进展高危因素者,激素治疗敏感，预后好,膜性肾病,单用激素无效，必需联合烷化剂。效果不佳可单用小剂量环孢素或联合激素,早期膜性肾病疗效相对较好,膜性肾病易发生血栓、栓塞并发症，应予以积极防治,不同的病理类型NS的相应治疗方案,局灶节段性肾小球硬化,30%50%患者激素治疗有效，但显效慢，足量激素治疗1mg/ kgd可延长至34个月，效果不佳者可试用环孢素,系膜毛细血管性肾小球肾炎,疗效差，长期足量激素治疗可延缓部分儿童患者的肾功能恶化,
20、男性，9岁，浮肿、血尿10天，进行性少尿8天。患儿10天前晨起发现双眼睑浮肿，尿色发红。8天前尿色变浅，但尿量进行性减少，每日130-150ml，化验血肌酐498.6umol/L。患儿两月来有咽部不适，无用药史，患病以来精神食欲稍差，大便正常，睡眠可。既往曾患“气管炎、咽炎”，无肾病史。查体：Bp145/80mmHg，精神差，眼睑浮肿，结膜稍苍白，咽稍充血，扁桃体I-II肿大，未见脓性分泌物，粘膜无出血点。双下肢可凹性水肿。化验：Hb83g/L,RBC2.81012/L,网织红1.4%，WBC11.3109/L,中性粒82%，ESR 110mm/h, 尿蛋白(+)，红细胞10-12/高倍，白细
21、胞1-4/高倍，比重1.010，24小时尿蛋白定量2.2g。血生化：BUN36.7mmol/L, 肌酐546.60umol/L,总蛋白60.9g/L,白蛋白35.4g/L,胆固醇4.5mmol/L，补体C3 0.48g/L，抗ASO：800IU/L.,1、诊断及诊断依据2、鉴别诊断3、进一步检查4、治疗原则,女性，30岁，工人，因2年来间断颜面及下肢水肿，1周来加重入院。患者2年前无诱因出现面部水肿，以晨起明显，伴双下肢轻度水肿、尿少、乏力、食欲不振。曾到医院看过有血压高（15095mmHg），化验尿蛋白（+）（+），间断服过中药，病情时好时差。1周前着凉后咽痛，水肿加重；尿少，尿色较红，无发热和咳嗽，无尿频、尿急和尿痛，进食和睡眠稍差，无恶心和呕吐。查体：BP160100mmHg。双眼睑水肿，结膜无苍白，咽稍充血，扁桃体（-）。心肺（-），腹平软，肝脾肋下未触及，移动性浊音（-），双肾区无叩击痛，下肢轻度凹陷性水肿。 实验室检查：Hb112g/L，WBC8.8109g/L，N72，L28，PLT240109 g/L；尿蛋白（+），RBC10-20HP，24小时尿蛋白定量3.0g；血BUN8.3mmolL，Cr156molL，ALB36g/L。,1、诊断及诊断依据 2、鉴别诊断 3、进一步检查4、治疗原则,
