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1、肾癌靶向治疗进展,复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟,新靶向治疗方法的出现推动了RCC治疗的进展,pVHL,=,VEGFR,PDGFR,HIF,VEGF,VEGFR 和 PDGFR在透明细胞RCC中过度表达,PDGF,Kaelin WG Jr. Nat Rev Cancer 2002;2:673682,几种肾癌靶向药物临床研究介绍,索坦临床研究介绍索拉非尼临床研究介绍贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍mTOP抑制剂 III期临床研究介绍 Temsirolimus 和Everolimus,舒尼替尼双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成,舒尼替尼临床研究总结,一线治疗的临床研究在未接受治疗患者
2、中 的III期临床研究与IFN-对比二线治疗的临床研究在细胞因子无法控制的mRCC患者中的 II 期临床研究,舒尼替尼与干扰素对照一线治疗晚期肾细胞癌的III期临床研究,III 临床试验设计,自2004年8月至2005年10月招募患者澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲和美国的101个研究中心,主要终点: PFS次要终点: ORR, OS, 患者报告的结果, 安全性,Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115124,MU = 百万单位; sc =皮下注射, tiw = 每周3 次,随机化分组,患者百分比（%）,14,5,未评价/失访,IFN-a(n=346)
3、,独立中心分析,29,16,PD,48,40,SD,6,31,部分缓解率,0,0,完全缓解率,6 (612),缓解率 (RECIST),客观缓解率*(95% CI),31 (3444),舒尼替尼(n=365),舒尼替尼组客观缓解率显著优于IFN-组,*舒尼替尼与 IFN-相比: P0.000001,Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115124Motzer RJ, et al. ASCO 2007,舒尼替尼(n=375),干扰素(n=375),Patients who achieved partial response,P0.001,31% (95
4、% CI:26, 36),6% (95% CI:4, 9),Responses were assessed by independent central review.Partial response was defined as 30% decrease in the sum of the longest diameter of target lesions. Data on file. Pfizer Inc, New York, NY; Therasse P et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-216.,客观缓解率: 舒尼替尼组显著高于干扰素组（3
5、1%Vs 6%）,舒尼替尼组中位PFS显著长于 干扰素组（独立中心分析）,Motzer RJ, et al. ASCO 2007,0 5 10 15 20 25 30,1.00.80.60.40.20.0,时间 (月),PFS 率,Hazard ratio=0.538,95% CI (0.4390.658),P0.000001,舒尼替尼,中位PFS: 11.0 个月,(95% CI: 10.713.4),IFN-,中位PFS: 5.1 个月,(95% CI: 3.95.6),按MSKCC预后因子分组, 舒尼替尼都显示了显著的PFS优势,48 (6%),421 (56%),264 (35%),N
6、 (%),中位 PFS (95% CI),1.2 月(1.0-2.4),3.9 月 (2.0-9.8),高危患者,3.8 月(3.6-4.0),10.6 月(8.2-10.9),中危患者,7.9 月 (7.0-10.5),14.5月 (11.3-16.8),低危患者,IFN-(N=375),中位PFS(N=375),MSKCC 预后因子分组,Adapted from: Motzer RJ et al. ASCO Annual Meeting, 2007, #5024.,Overall Survival with Sunitinib versus Interferon-alfa (IFN-) a
7、s First-line Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC),Supported by Pfizer Inc.,RA Figlin, TE Hutson, P Tomczak, MD Michaelson, RM Bukowski, S Negrier, X Huang, ST Kim, I Chen, and RJ Motzer,2008 ASCO 索坦最新生存期数据报告,*Includes 20 patients who crossed over to sunitinib on study,*,晚期肾癌治疗的重大突破：索坦
8、第一个且唯一突破2年生存期的治疗,*Includes 20 patients who crossed over to sunitinib on study,*,对于未接受其他治疗的患者：索坦的生存期是干扰素组的两倍,舒尼替尼用于一线治疗的应用,关键的 III 期临床研究显示，在未接受过治疗的mRCC患者中，舒尼替尼的疗效优于干扰素该研究证实，对于低危或中危的mRCC患者，舒尼替尼是最佳一线治疗方案舒尼替尼因此被全球两大指南（EAU/NCCN ）推荐为 晚期肾细胞癌治疗的一线药物,Pfizer Inc. SUTENT Summary of Product Characteristics. Feb
9、ruary 2008,EAU肾癌临床治疗指南,First-line Therapy Options :Clinical trialSunitinib (Category 1)Temsirolimus for poor-risk (1)Bevacizumab + IFN (2A)High-dose IL-2 for selected pts(2A) Sorafenib for selected pts (2A) and Best supportive care:*,Clinical trial (preferred) Temsirolimus (1 for poor-risk, and 2A f
10、or other risk groups)Sorafenib (2A)Sunitinib (2A) Chemotherapy (3) : gemcitabine or capecitabine or 5-FU or floxuridine or doxorubicin (in sarcomatoid only)and Best supportive care:*,Subsequent Therapy Options : (use crossover regimen) Clinical trial (preferred)Sorafenib after cytokine (1) and after
11、 TKI (2A)Sunitinib after cytokine (1) and after TKI (2A)Temsirolimus after cytokine (2A) and after TKI (2B) IFN (2B)High-dose IL-2 (2B)Low dose IL-2 IFN (2B) Bevacizumab (2B) and Best supportive care:*,NCCN version 1, 2008,*Palliative RT, metastasectomy or bisphosphonates for bony metastases,Non-cle
12、ar cell histology,Progression,Relapse or stage IV and medically or surgically unresectable disease,Predominant clear cell histology,2008 NCCN指南最高级别推荐索坦一线治疗,舒尼替尼临床研究总结,一线治疗的临床研究在未接受治疗患者中 的III期临床研究与IFN-对比二线治疗的临床研究在细胞因子无法控制的mRCC患者中的 II 期临床研究,舒尼替尼二线治疗mRCC的II期临床研究: 研究设计,疾病进展,转移性肾细胞癌细胞因子治疗失败ECOG 0 或 1,研究
13、014任何组织学类型的肾细胞癌N=63,Motzer et al. ASCO, 2004. # 4500; Motzer et al. ASCO, 2005. # 4508.,2 个独立的，单组临床研究研究终点: ORR, TTP, OS, 安全性,研究1006 组织学类型：透明细胞癌 N=106,舒尼替尼*50 mg/天 x4 周, 每6周 (治疗4周，停药2周 ),*剂量减少方法 （从50 mg/d减至 37.5 mg/d， 然后再减至25 mg/d）,ORR = 客观缓解率; OS = 总生存期PFS = 无进展生存TTP = 至疾病进展时间,舒尼替尼单药治疗mRCC 患者可获得高缓解率
14、,1Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2006;24:1624 2Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295:25162524,*至缓解时间: 2.3 个月,（研究者评价）,舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果：获得客观缓解率(CR/PR)的患者，PFS更长,PFS: 无进展生存期Motzer R et al. JAMA 2006;295:2516-2524.,14.8 月 (64.1 周 )(95% CI: 10.0, 24.2),7.9 月 (34.2 周 )(95% CI: 5.5, 8.2),8.4 月(35.5 周 )(95% CI
15、: 7.8, 10.4),中位 PFS:获得CR or PR的患者n=71,中位 PFS:SD 3月 的患者 n=40,中位PFS:所有患者, 荟萃分析 N=168,Time (months),Adapted from Motzer R et al.,时间 （月）,051015202530,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295:25162524,PFS = 无进展生存期,PFS率,中位PFS: 8.4个月,舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果：中位无进展生存期：8.4个月,细胞因子治疗失败的mRCC患
16、者用舒尼替尼治疗后中位总生存期的Kaplan-Meier 曲线,1.00.80.60.40.20,OS 率,时间 （月）,中位OS: 23.9 个月(95% CI: 14.130.7),024681012141618202224262830323436,Motzer RJ, et al. J Urol 2007;178:18831887,舒尼替尼在二线治疗中的应用,关键的II 期临床研究显示，舒尼替尼对细胞因子治疗失败的mRCC患者有效舒尼替尼因此首先被批准用于晚期和/或转移性RCC的二线治疗,Pfizer Inc. SUTENT Summary of Product Characterist
17、ics,结论,已证实，舒尼替尼一线和二线治疗mRCC有效为一线治疗的参考标准已批准舒尼替尼用于治疗晚期和/或mRCC一线1二线1全球两大指南（EAU/NCCN ）推荐舒尼替尼为 晚期肾细胞癌治疗的一线药物,1Pfizer Inc. SUTENT Summary of Product Characteristics2Ljungberg B, et al. Euro Urol 2007;51:150215103NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Kidney Cancer V.1.2008; www.nccn.org,几种肾癌靶向药物临床研究
18、介绍,索坦临床研究介绍索拉非尼临床研究介绍贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍mTOP抑制剂 III期临床研究介绍 Temsirolimus 和Everolimus,索拉非尼TARGETs研究报告,TARGETs：研究设计,ECOG PS=东部肿瘤协作组体力状态评分；MSKCC=斯隆-凯特林癌症纪念中心； OS=总体生存；PFS=无疾病进展时间,引自 Bukowski RM et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,*基于研究者评价.,Proportion of Patients Progression
19、 Free,0,0.25,0.50,0.75,0,4,10,20,2,6,8,12,14,16,18,1.00,随机后时间 (月),索拉非尼对于肾癌二线治疗: PFS获益*,Escudier. N Engl J Med. 2007;356:124.,总体 OS:索拉非尼安慰剂最终分析 (9/06)17.8个月15.2个月校正分析 (6/05)17.8个月14.3个月,TARGETs: 最终OS分析,TARGET: 符方案集OS分析，基于561例死亡数据,TARGET: 事先设定的次要分析，基于接受安慰剂患者校正后的OS数据,0481216202428323640,月（随机后）,Proporti
20、on of patients surviving,1.000.750.500.250.00,216/452 接受安慰剂患者交叉至索拉非尼组615 曾接受了索拉非尼的治疗,索拉非尼安慰剂HR=0.88*CI: 0.741.04,*无差别 (p=0.146); 基于未揭盲OS数据的事先设定分析; OBrien-Fleming 阈值（统计学差别） a=0.037,0481216202428323640,月（随机后）,Proportion of patients surviving,1.000.750.500.250.00,HR (索拉/安慰)=0.78*95% CI: 0.620.97p=0.028
21、7*,索拉非尼 (N=451)安慰剂 (N=452),Bukowski et al. ASCO, 2007.,几种肾癌靶向药物临床研究介绍,索坦III期临床研究介绍索拉非尼临床研究介绍贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍mTOP抑制剂 III期临床研究介绍 Temsirolimus 和Everolimus,一项评价贝伐单抗 + 干扰素-2a（Roferon）联合方案 vs. 干扰素 -2a + 安慰剂作为一线方案治疗肾切除术后转移性透明细胞型肾细胞癌患者的疗效及安全性的随机双盲安慰剂对照III期临床研究,贝伐单抗 IFN的III期试验：研究设计,1 终点指标：OS2 终点指标：PFS、疾病进展时间、
22、治疗失败时间及ORR、安全性、PK和PD,贝伐单抗 IFN的III期试验：肿瘤应答（研究者评价）,31 130,13211,总体应答率 (%)* 完全应答 部分应答,p0.0001,13 10,117,中位应答持续时间（月）中位疾病稳定时间（月）,贝伐单抗 + IFN(n=306),IFN +安慰剂(n=289),应答率,*仅包括伴有可衡量疾病的患者,Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,时间（月）,06121824,贝伐单抗 IFN的III期试
23、验：Motzer亚组 良好,Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,7.6,12.9,无疾病进展率,06121824,贝伐单抗 IFN的III期试验:Motzer亚组中级,Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,贝伐单抗 + IFN = 1
24、0.2个月安慰剂 + IFN = 4.5个月,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,时间（月）,HR=0.55, p0.0001中位无疾病进展生存时间：,4.5,10.2,无疾病进展率,贝伐单抗 IFN的III期试验：Motzer 亚组 差,时间（月）,Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,06121824,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,贝伐单抗 + IFN = 2.2个月安慰剂 + I
25、FN = 2.1个月,HR=0.81, p=0.457中位无疾病进展生存时间：,无疾病进展生存率,贝伐单抗 IFN的III期试验：结论,本安慰剂对照研究中，在IFN基础上加用贝伐单抗可使无疾病进展生存时间及肿瘤应答产生临床上重要的且有统计学意义的改善具有改善生存的趋势该疗法耐受性良好且未出现超出已知IFN及贝伐单抗毒性之外的新毒性,Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,几种肾癌靶向药物临床研究介绍,索坦 III期临床研究介绍索拉非尼临床研究介绍贝
26、伐单抗联合干扰素临床研究介绍mTOP抑制剂 III期临床研究介绍 Temsirolimus 和Everolimus,Temsirolimus或干扰素-一线治疗的晚期肾癌患者其组织类型、年龄和预后风险分组与生存的相关性,III期Temsirolimus :研究设计,III 期Temsirolimus: 根据肿瘤组织类型分层分析的OS 和 PFS *,TEMSR 治疗组的透明细胞型和其他组织类型患者的中位OS 和 PFS 优于IFN组,*ITT population.,TEMSR vs IFN,0.36 (0.22, 1.59) 0.40 (0.25, 0.65),7.0 4.0,37 (18),
27、1.8 1.7,36 (17.5),其他,0.84 (0.67, 1.05) 0.82 (0.66, 1.02),5.5 3.8,169 (82),3.8 2.0,170 (82.5),透明细胞型,无疾病进展生存, 独立 研究者评估,0.55 (0.33, 0.90),11.6,37 (18),4.3,36 (17.5),其他,0.85 (0.64, 1.08),10.6,169 (82),8.2,170 (82.5),透明细胞型,总生存,危险比a (95% CI),中位 月,n (%),中位 月,n (%),TEMSR 25 mg (n=209),IFN (n=207),组织类型,Adapt
28、ed from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,aUnstratified Cox proportional hazard model.,III 期Temsirolimus: 根据年龄分层分析的OS 和PFS *,在65岁的患者中, TEMSR治疗组的中位OS 和 PFS 优于IFN组,TEMSR vs IFN,1.00 (0.7, 1.44) 0.92 (0.64, 1.31),3.7 3.8,64 (30.6),3.5 1.9,65 (31.4),65y,0.69
29、 (0.54, 0.88)0.68 (0.54, 0.87),5.9 3.8,145 (69.4),3.1 1.9,142 (68.6),65y,无疾病进展生存, 独立 研究者评估 (P=.0848 P=.1940)b,1.15 (0.78, 1.68),8.6,64 (30.6),8.3,65 (31.4),65y,0.67 (0.52, 0.87),12.0,145 (69.4),6.9,142 (68.6),65y,总生存 (P=0.0201)b,风险比a(95% CI),中位 月,n (%),中位 月,n (%),TEMSR 25 mg (n=209),IFN (n=207),年龄分组
30、,*ITT population.,Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,bTest of interaction between treatment and variable, based on unstratified Cox proportional hazard model.,III期 Temsirolimus: 根据 MSKCC风险分组分析的 OS 和 PFS *,预后风险差的患者亦可从TEMSR治疗获益 在本研究中极少数中等风险患者进行
31、了有意义的亚组评估,TEMSR vs IFN,0.69(0.54, 0.87)0.73 (0.58, 0.92),5.1 3.8,145 (69.4),2.3 1.9,156 (75.4),差,1.13 (0.74, 1.70)0.84 (0.57, 1.23),7.0 3.8,64 (30.6),5.6 3.6,51 (24.6),中等,无疾病进展生存, 独立 研究者评估 (P=0.0440 P=0.4649)c,0.70 (0.55, 0.89),10.2,145 (69.4),6.0,156 (75.4),差,1.17 (0.74, 1.84),13.0,64 (30.6),17.7,5
32、1 (24.6),中等,总生存 (P=0.0272)c,风险比b 95% CI,中位，月,n (%),中位，月,n (%),TEMSR 25 mg (n=209),IFN (n=207),MSKCC 预后风险分组,*ITT population.,Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,a Intermediate=1 or 2 of 5 MSKCC poor-prognostic features; poor=3 or more MSKCC poo
33、r-prognostic features; bunstratified Cox proportional hazard model; ctest of interaction between TEMSR and IFN based on unstratified Cox proportional hazard model.,亚组患者, n风险比 (95% CI)组织类型透明细胞型339其他73年龄65 yr28765 yr129预后风险中等115差301,III 期Temsirolimus: 不同患者亚组的OS 风险比,0,0.5,1.0,1.5,2.0,Temsirolimus Bette
34、r,IFN-a Better,Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,III 期Temsirolimus: 结论,Temsirolimus 改善透明细胞型及其他类型包括乳头状RCC 患者的OS其他组织型RCC患者(HR=0.55; 95% CI, 0.33, 0.90)获益优于透明细胞型患者(HR=0.85; 95% CI 0.67, 1.08) ，可能因为在非透明细胞型RCC中细胞因子活性较差 Temsirolimus 可能是非透明细胞型RCC患者
35、的治疗选择研究显示Temsirolimus可使患者受益而不受年龄或肿瘤组织类型的影响中等和差风险组患者均可从temsirolimus治疗中获益,Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,RAD001(Everolimus)治疗晚期肾癌的III期临床试验试验设计,晚期肾癌患者，一线sunitinib和/或sorafenib治疗失败后。允许先前Avastin+IFN治疗。N=400,12个国家。根据先前治疗方案和MSKCC风险评估标准（好/一般/差）进行分
36、层,Primary Endpt: PFSSecondary Endpts: Response Response duration Survival Safety QoL,RAD001 10 mg/d + BSC,SCREEN,Placebo + BSC,Interim analysis 30%,Interim analysis 60%,2 : 1RAD001:Placebo,Upon Disease Progression,Randomize,BSC= best supportive care,Everolimus(RAD001)明显延长一线靶向药物治疗失败的晚期肾癌患者的PFS,试验结果,N
37、CCN指南推荐靶向药物用于肾细胞癌的治疗,索拉非尼, 多吉美:美国上市时间: 2005年12月中国上市时间: 2006年12月索坦:美国上市时间: 2006年1月中国上市时间: 2008年6月CCI-779:美国上市时间: 2006年9月中国上市时间: 待定RAD 001(Everolimus):美国上市时间: 待定中国上市时间: 待定Avastin:美国上市时间: 待定中国上市时间: 待定,几种主要肾癌靶向治疗药物的上市时间,总结和展望,多靶点药物索坦和索拉非尼对晚期肾细胞癌有肯定的疗效，可提高无进展生存和总生存期。索坦第一个突破晚期肾癌2年总生存期。单一靶点的药物CCI-779和Bevacizumab对晚期肾细胞癌有一定疗效未来研究方向多靶点联合阻断靶向药物之间的合理联合与化疗或细胞因子的联合、序贯应用辅助治疗,Thank you!,
