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1、肿瘤免疫治疗相关不良反应管理,10-2020-ONCO-1273727-0000仅供医疗卫生专业人士作学术参考，,主 要 内 容,不同免疫检查点抑制剂之间，作用时间和位点不同,9. Jacob JA. JAMA. 2015 Nov 24;314(20):2117-9.,尽管均为免疫检查点抑制剂，CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的作用时间和位点并不相同。,CTLA-4是一种抑制受体，当与抗原提呈细胞上的B7蛋白结合时，可以下调T细胞的活化。,PD-1是一种抑制受体，当与PD-L1或PD-L2配体结合时，可以下调T细胞的活化。,PD-1和CTLA-4检查点抑制剂分别通过抑制肿瘤细胞和
2、抗原提呈细胞来抑制T细胞活化。,在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时，也可能引起一系列免疫相关不良反应,免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列免疫相关不良反应（(immune-related adverse event,irAEs），这些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统11；大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的irAEs12；皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见12；心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用也可发生，但相对少见12。,11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016
3、 Apr;27(4):559-74.12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.,免疫检查点抑制剂可能引起的irAEs,免疫检查点抑制剂所引起的irAEs与传统化疗所引起的不良反应存在本质不同,13. Brahmer J R,et al. Journal of oncology practice, 2018, 14(4): 247-249.14. 王雅坤, 张小田. 免疫检查点抑制剂的毒性风险分析J. 临床肿瘤学杂志, 2017, 53: 7.15. Tripathy D, Lacouture M E. Adve
4、rse Events with Targeted Therapies and ImmunotherapiesJ. 2016.,由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不良反应13；免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同13,14。,irAEs与化疗不良反应的区别15,与化疗引起的不良反应相比，irAEs整体发生率较低，耐受性较好,16. Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):141-152.,一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同
5、肿瘤的患者，比较免疫检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。,meta分析：PD-1/PD-L1抑制剂 vs 化疗的各种不良反应发生风险,与化疗引起的不良反应相比，irAEs可能存在延迟发作,12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.,剂量限制性毒性阈值,治疗窗,疗效阈值,治疗时间,时间,生物学效应/血浆浓度,与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长。免疫检查点抑制剂
6、的延迟效应可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不能忽略了这一点。,不同检查点抑制剂的irAEs发生率,17. De Velasco G, et al. Cancer Immunol Res. 2017 Apr; 5(4): 312318.,比较PD-1/PD-L1 和CTLA-4 抑制剂,一项meta分析，纳入21篇免疫治疗相关RCT研究，挑选5个主要不良事件，评价批准的免疫相关抑制剂（CTLA-4、PD-1、PD-L1）的安全性。,一项系统综述和meta分析，检索前瞻性ICIs单药治疗试验，目的是根据肿瘤类型和ICI等级确定免疫相关不良事件(irAE)的类型和发生率。采用
7、优势比(OR)、x2检验和多元回归模型分析影响大小和关联性。,不同检查点抑制剂的irAEs毒性谱不同,18. Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385.,CTLA-4抑制剂更可能发生,p0.0001,PD-1抑制剂更可能发生,不同检查点抑制剂的irAE发生时间不同，大部分可逆,20. Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:26912697.21. Eigentler TK, et al. Cancer Treat Rev. 2016 Apr;45:7-18.,毒性等级,0,2,4,6,8,
8、10,12,14,30,0,25,20,15,10,5,0,10,20,30,40,估计发生不良反应的患者比例（%）,周,周,CTLA-4抑制剂,CTLA-4单抗的不良反应中除内分泌不良反应外,大多仍可恢复正常。20,PD-1/PD-L1抑制剂,PD-1单抗的不良反应通常都可以恢复正常，其中内分泌不良反应恢复所需时间最长。21,皮疹，瘙痒肝脏毒性腹泻，结肠炎垂体炎,消化道皮肤肺内分泌肾肝脏,在用于不同类型肿瘤治疗时，同一免疫检查点抑制剂所致irAEs毒性谱不同,18. Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385.,有研究对比了P
9、D-1抑制剂在三大瘤种的irAEs发生率： 黑色素瘤 (n=2048)， 非小细胞肺(N=1030)， 肾癌(n=573)：肺癌比黑色素瘤患者消化道和皮肤毒性发生可能更低、肺炎发生可能性更高肾癌比黑色素瘤患者关节炎和肌痛的发生可能更低，而常发生肺炎和呼吸困难,结肠炎瘙痒腹泻皮疹肺炎,更可能在RCC中发生,更可能在黑色素瘤中发生,更可能在NSCLC中发生,更可能在黑色素瘤中发生,瘙痒,腹泻,皮疹,肺炎,P0.0001结肠炎，P0.001,关节痛，甲状腺功能减退，肺炎,P0.0001皮疹，瘙痒，腹泻，呼吸困难，P0.001,OR，95%CI,4.2，1.3-14.0,2.4，1.9-3.1,1.9
10、，1.5-2.5,1.8，1.4-2.3,2.3，1.4-3.8,OR，95%CI,4.1，2.3-7.3,3.6，1.9-7.0,1.6，1.1-2.1,1.5，1.2-2.0,1.3，1.0-1.8,2.9，1.7-5.1,2.1，1.3-3.4,NSCLC,非小细胞肺癌；RCC,肾细胞癌,一项系统综述和meta分析，检索前瞻性ICIs单药治疗试验，目的是根据肿瘤类型和ICI等级确定免疫相关不良事件(irAE)的类型和发生率。采用优势比(OR)、x2检验和多元回归模型分析影响大小和关联性。,不同免疫检查点抑制剂联合使用时致死性irAE发生时间提前,19. Daniel Y, et al.
11、JAMA Oncol. September 13, 2018.,一项系统综述和meta分析，对WHO药物警戒数据库以及所有发表的ICI治疗试验进行回顾，包括了7个学术中心超过1600万例药物不良反应记录，对已发表的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂治疗的试验进行meta分析，以评估irAE的发生时间、频率、结果以及ICI相关毒性效应的发生率。,治疗起始后时间/天,无症状比例（%）,CTLA-4,不同免疫检查点抑制剂联合使用3-5级不良事件较单药增加，严重不良事件发生可能提早。,小 结,11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559
12、-74.12. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.16. Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):141-152.17. De Velasco G, et al. Cancer Immunol Res. 2017 Apr; 5(4): 312318.18. Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385. 19. Daniel Y, et al. JAMA Oncol. Septembe
13、r 13, 2018. 24. Haanen JBAG, et al. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142.,在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时，也可能引起一系列免疫相关不良反应（irAEs）11,12免疫检查点抑制剂所引起的irAEs可累及多个器官11，总体发生率较化疗低，耐受性良好；16在不同免疫检查点抑制剂中，两者毒性谱有所差异；18,19免疫检查点抑制剂联合治疗可能导致irAEs发生率增加16和发生时间提早。19,24,主 要 内 容,对于免疫检查点抑制剂所引起的irAEs，应该如何正确管理？,25. Brahmer JR,
14、 et al. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768. 26. Haanen JBAG, et al. Ann Oncol. 2018 Jun 15. 27. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 28. Thompson JA, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2018 May;16(5S):594-596.,2017年-SITC指南29,2018年-ASCO指南27,2018年-ESMO指南28,2018年-NCCN指南30,为了更
15、好地指导临床上irAEs的管理，权威组织出台了多个指南/共识,免疫检查点抑制剂irAEs管理基本原则,11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74.,启动免疫检查点抑制剂治疗前的评价、检查和常规筛查,12. Puzanov I, et al. Journal for immunotherapy of cancer, 2017, 5(1): 95,特定状况下，某些检查可能无法进行。除非检查有明确证据需要进行，否则遵循医嘱。a、如果患者发生了irAEs并需要免疫抑制剂干预，包括激素和抗TNF-抗体。b 、心脏毒性非常罕见，这些检查的
16、成本-效应不高，并不是常规的检查项目。肌钙蛋白只需要检测基线水平，随访期间不作为常规检查项目。如果怀疑有心肺症状，推荐重复检查脑钠肽和肌钙蛋白。c、肺部毒性也比较罕见，推荐在治疗前对既往有肺部疾病的患者进行PFTs和6MWTs检查，例如COPD、间质性肺病、结节病和肺纤维化，没有必要在所有患者中进行这两项检查。ACTH, 促肾上腺皮质激素; CBC, 全血细胞计数; CMP, 全代谢指标检查 ; CMV, 巨细胞病毒; CK, 肌酸激酶; ECG, 心电图; HbA1c, 糖化血红蛋白; HBsAg, 乙肝表面抗原; HBsAb, 乙肝表面抗体; HBcAb, 乙肝核心抗体; HCAb, 丙肝
17、抗体; HIV, 人类免疫缺陷病毒; PFTs, 肺功能检查; TSH, 促甲状腺激素; T4, 甲状腺素; 6MWT, 六分钟步行试验。,激素的治疗并不会影响免疫检查点抑制剂治疗的疗效,29. Horvat TZ, et al. J Clin Oncol. 2015;33:3193-3198;,无治疗失败概率,时间（月）,无激素治疗激素治疗,一项回顾性队列研究，共纳入了298例因黑色素瘤接受伊匹木单抗治疗的患者，其中254例发生了irAEs，其中103例接受了系统性激素治疗，研究旨在了解使用系统性激素治疗是否影响患者的OS和至治疗失败时间。,免疫相关不良反应激素应用指导,12. Puzano
18、v I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95.,ICIs使用糖皮质激素管理基本建议：免疫相关不良反应分级,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：肺炎,30.帕博利珠单抗注射液说明书,缓解率：58.3%,n=3830,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：肺炎监测和管理,30.帕博利珠单抗注射液说明书31. https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：结肠炎,0,5,15,20,10,月,25,16.2,3.6,
19、0.3 (7 days),8.7+,1.3,0.1 (1 day),至不良反应发生时间,持续时间,缓解率：85.9%,n=3830,30.帕博利珠单抗注射液说明书,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：结肠炎监测与管理,30.帕博利珠单抗注射液说明书31. https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：肝炎,0,5,15,20,10,月,25,21.4,1.3,0.3 (8 days),20.9+,1.5,0.3 (8 day),至不良反应发生时间,持续时间,缓解率
20、：79%,n=3830,30.帕博利珠单抗注射液说明书,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：肝炎监测与管理,30.帕博利珠单抗注射液说明书31. https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：垂体炎,0,5,15,20,10,月,25,17.7,3.7,0.1 (1 days),至不良反应发生时间,持续时间,n=3830,缓解率：47.6%,30.帕博利珠单抗注射液说明书,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：垂体炎监测与管理,30.帕博利珠单抗注射液说明书31. ht
21、tps:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：甲亢,0,5,15,20,10,月,25,21.9,1.4,0.1 (1 days),15.5+,2.1,0.3 (10day),至不良反应发生时间,持续时间,缓解率：79.3%,n=3830,30.帕博利珠单抗注射液说明书,文中说的是135例患甲亢，104例（77%）痊愈，算下来缓解率为79.3%,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：甲减,0,5,15,20,10,月,25,18.9,3.5,0.1 (1 days),2
22、9.9+,0.1 (2 day),至不良反应发生时间,持续时间,中位持续时间未达到,缓解率：23.5%,n=3830,30.帕博利珠单抗注射液说明书,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：甲亢、甲减监测与管理,30.帕博利珠单抗注射液说明书31. https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：肾炎,0,5,15,20,10,月,25,12.8,4.9,0.4 (12 days),至不良反应发生时间,持续时间,1.8,10.5+,0.3 (10 day),缓解率：60
23、%,n=3830,30.帕博利珠单抗注射液说明书,PD-1抑制剂免疫相关不良反应：肾炎监测与管理,2级不良反应：激素治疗（初始剂量：泼尼松1-2mg/kg/d，或等效激素，随后逐渐减量）2级不良反应：暂停PD-1抑制剂治疗3级或4级不良反应（威胁生命的）：永久停用,30.帕博利珠单抗注射液说明书31. https:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s013lbl.pdf,PD-1抑制剂免疫相关不良反应监测与管理总结,对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停
24、用帕博利珠单抗，并应用皮质类固醇治疗。当免疫相关的不良反应改善至1级时，需至少一个月的时间逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。基于有限的临床研究数据，发生皮质类固醇无法控制的免疫相关不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在1级，且皮质类固醇剂量已降至每天10mg泼尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。对于任何复发性3级免疫相关不良反应以及任何4级免疫相关不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。,30.帕博利珠单抗注射液说明书,小 结,11. Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74.29. Horvat TZ, et al. J Clin Oncol. 2015;33:3193-319830.帕博利珠单抗注射液说明书,免疫检查点抑制剂所引起的irAE管理的关键在于早诊断和早干预；11大多数irAE可通过暂停给药皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转 ；激素治疗不影响免疫治疗疗效；11,29临床上，PD-1/PD-L1抑制剂以肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌毒性、肾炎为主，不同不良反应发生时间和持续时间不同，但大部分可在给予适当的药物治疗或停用帕博利珠单抗后缓解。30,THANKYOU,
