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1、恢复生理性胰岛素分泌,河南省人民医院李全忠,2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效,讨论内容,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,300306090120,2型糖尿病早期胰岛素第一时相分泌障碍,2型糖尿
2、病患者胰岛素分泌的变化,早相是指进餐或OGTT30分钟左右胰岛素的峰值状态,一相与早相胰岛素分泌显著相关,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病:餐时胰岛素分泌不足,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰岛素分泌速率pmol/min,2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式,正常胰岛素分泌脉冲式进餐后
3、呈双相分泌2型糖尿病患者脉冲式分泌受损早期 一相分泌消失，早相分泌减少或消失 +二相分泌升高及峰值后移病情进一步发展 二时相分泌渐减,2型糖尿病早期 B细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸有反应）刺激反应不同，表明早期病人细胞功能损伤的可逆性（包括第一时相的恢复）,2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程,2型糖尿病:胰岛细胞功能演变的四个时期,1期（ 细胞功能代偿期） 高胰岛素血症 细胞结构及胰岛素基因表达正常 血糖正常2期（ 细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG） 1相分泌基本消失 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正 常 血糖异常,2型糖尿病:胰岛细胞功能演变的四个时期,3期（ 细胞功能重度失代偿期
4、，糖尿病） 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量减少 高血糖症4期（ 细胞功能完全失代偿期） 细胞合成及分泌功能基本丧失 _ 重度高血糖 对促泌剂无效,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期时相分泌缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效,讨论内容,抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出
5、抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905,胰岛素第一分泌时相的临床意义- 细胞膜上的胰岛素等待释放,Diabetes Metab Res Rev 2001; 17 : 164-174*P0.01 ; P0.05 与研究1及3比较,血浆胰岛素 (mU/mL),60,50,40,30,20,10,
6、0,*,肝糖产生 (mg/kg.min),0.0,1.0,0.5,2.5,2.0,1.5,*,胰岛素第一分泌时相与肝糖输出的关系,Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,600,480,120,360,240,30分钟胰岛素浓度 (pmol/L),餐后2小时血糖(mmol/L),R = -0.75P 0.0001,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,1000,800,200,600,400,2小时胰岛素浓度(pmol/L),餐后2小时血糖(mmol/L),R = 0.52P
7、0.01,2型糖尿病 肥胖（7例）正常 肥胖（7例）,2型糖尿病 非肥胖（8例）正常 非肥胖（9例）,餐后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟胰岛素释放的关系,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001,胰岛素快速分泌相的减退预测IGT和糖尿病的发生,1,2001,0008006004002000,02468,DMIGTNGT,AIR (U/ml),M (mg/kg-embs/min) 高胰岛素血糖钳夹技术,早期胰岛素分泌与胰岛素敏感性,Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794,U/ml,500,200,400,300,100,0,0,2,3,
8、4,1,5,DM,IGT,NGT,NGT,NGT,NGT,无糖耐量减退者,糖耐量进行性减退者,总例数=23,总例数=11,快速胰岛素分泌,总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注,胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的进展 5年追踪,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,餐后显著高血糖（急性高血糖）餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症，增加低血糖危险餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制,早期时相胰岛素分泌消失的后果,早相胰岛素分泌模式受损,餐后高血脂症,延迟的胰岛素高分泌,餐后高血糖,血脂代谢异常,细胞耗竭,血管受损,代谢综合症
9、,早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响,2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效,讨论内容,葡萄糖钳夹试验高胰岛素正糖钳夹高糖钳夹,胰岛素敏感性和胰岛素分泌的评估,钳夹试验是什么？,目的检测胰岛素敏感性方法输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖， 以维持血糖在正常范围测定指标葡萄糖输注率（GIR）,高胰岛素正葡萄糖钳夹试验,Glucoselevel,Glucoseinfusionrate (GIR),Insulin,Injecting insulin usually reduces glucose levels,In a clamp study, gluc
10、ose levels are kept constant by infusing glucose,The rate that glucose has to be supplied to keep levels constant is a measure of insulin action at a given time,钳夹试验,目的：检测B细胞分泌功能方法：滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98 mg/dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR)AIR过后，血胰岛素下降在维持高血糖状态下，可见到第2时相分泌测定指标胰岛素量: 总量AUC（area under the curve)/
11、峰值分泌速率ISR （insulin secretion rate),高糖钳夹试验,2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性,N.N. Rudovich, M.G. Leyck Dieken, H. Rochlita, A.F.H. PfeifferExp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400,评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式 评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:3
12、95-400.,研究目的,11位2型糖尿病患者，曾经过饮食和口服降糖药物治疗,性别（男/女）1/10年龄（年）57.91 (42-66)体重（公斤）96.7 (63-135.2)体重指数（kg/m2)32.19 (23.4-45)糖尿病病程（年）8.2 (0.2-15)HbA1c (%)7.6 (6.1-10),Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,病人基线特征,固定剂量，安慰剂对照，交叉研究,瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid,安慰剂二甲双胍850mg tid,安慰剂二甲双胍85
13、0mg tid,瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid,（1周）,（1周）,于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和高胰岛素血症,正常葡萄糖钳夹,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,研究方法,静脉葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹血葡萄糖浓度钳夹在11.1mmol/L 输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,高葡萄糖钳夹实验,
14、胰岛素早期时相分泌（AUC 010分）,胰岛素晚期时相分泌（AUC 25180分）,服药,服药,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,瑞格列奈刺激胰岛素早期和晚期时相分泌,调整输注葡萄糖，将血糖浓度维持在4.5mmol/L左右3小时开始输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂口服,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,高胰岛素血症，正常血糖钳夹,瑞格列奈与二甲双胍合用使胰岛
15、素敏感性 (ISI) 提高35,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,瑞格列奈与二甲双胍合用改善胰岛素敏感性,诺和龙组的给药后血清C肽浓度,服药,服药,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,瑞格列奈在空腹高血糖下刺激细胞分泌,服药,服药,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,瑞格列奈的亲细胞作用依赖于实际血葡萄
16、糖浓度,C肽浓度进行性下降，诺和龙的亲细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度,瑞格列奈可以刺激胰岛素早期和晚期时相分泌 瑞格列奈的亲细胞作用是依赖于实际血葡萄糖浓度瑞格列奈与二甲双胍合用提高胰岛素敏感性,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,小结,2型糖尿病患者胰岛素分泌及餐后血糖控制瑞格列奈 VS 格列美脲,MR Rizzo, M Barbieri, R Grella, N Passariello, M Barone, G Paolisso Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,
17、目的：比较瑞格列奈与格列美脲对葡萄糖和进餐诱发的胰岛素分泌和餐后血糖波动的影响14名2型糖尿病患者进行的开放、随机交叉研究,瑞格列奈1mg bid,格列美脲 2mg/d,（4周）,（4周）,于每个治疗期末进行进餐试验和高葡萄糖钳夹试验,瑞格列奈1mg bid,格列美脲 2mg/d,2周低热量饮食入选期,2周清洗期,MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,研究目的与设计,MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,研究结果,黑圈：瑞格列奈组白圈：格列美脲组,高糖钳夹试验,MR Rizzoet
18、al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,瑞格列奈更加有效恢复一相胰岛素分泌,黑圈：瑞格列奈组白圈：格列美脲组,瑞格列奈治疗的患者1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲,MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,高糖钳夹试验 - 血浆C肽水平,瑞格列奈的早相胰岛素分泌达峰更快, 餐后血糖控制显著优于格列美脲,MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,进餐试验结果,在高糖钳夹研究中，瑞格列奈治疗的患者1相及2相胰岛素分泌均显著优于格列美脲在进餐试验中，瑞格列奈组对
19、于餐后血糖的控制显著优于格列美脲,MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89.,小结,诺和龙有效全面控制血糖,7,6,5,4,3,2,1,与安慰剂比较的改变,0,Van Gaal L et al. Diab Res Clin Pract 2001; 53: 141,Goldberg RB et al. Diabetes Care 1998; 21: 1897,HbA1c(%),FPG(mmol/L),PPG(mmol/L),Jovanovic L et al. J Clin Pharmacol 2000; 40: 49,平均HbA1c(%),7,
20、7.5,8,8.5,9,9.5,10,基线,治疗期,0,1,3,6,9,12,格列本脲-以前接受过治疗,诺和龙 -以前接受过治疗,格列本脲-新患者,诺和龙 -新患者,剂量调整,维持期,月,瑞格列奈与格列本脲长期降低HbA1c的疗效相当,Diabetes Research and Clinical Practice 43(1999)155166,从基线至试验结束HbA1c的变化,单用瑞格列奈控制血糖明显优于那格列奈,DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004,平均8点自测血糖 瑞格列奈组所有点位较那格列奈组显著降低,DIABETES CARE, V
21、OLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004,瑞格列奈组只有少数患者使用至最大剂量,77接受那格列奈治疗的患者已使用至推荐的最大剂量即360mg/天，瑞格列奈组只有12的患者使用至最大剂量16mg/天,77%,12%,达至最大剂量患者的比例 （%）,经16周治疗后,瑞格列奈与二甲双胍联合应用可有效降低HbA1c,Moses R et al, Diabetes Care, 1999,3个月维持期,所有使用二甲双胍患者,瑞格列奈组 餐前使用0.5 - 4mg,二甲双胍与瑞格列奈联合应用 (n = 27),转用瑞格列奈(n = 29),继续使用二甲双胍 (n = 27),实验设计,对HbA1c的作用效果,-1.6,-1.4,-1.2,-1,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0,HbA1c (%),*p = 0.0016,瑞格列奈,二甲双胍,瑞格列奈+二甲双胍,总结,2型糖尿病患者的的早相胰岛素分泌缺失早相胰岛素分泌消缺失引起餐后高血糖，高胰岛素血症和脂代谢异常瑞格列奈可以刺激胰岛素早期和晚期时相分泌, 全面有效控制血糖,谢谢!,
