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1、肿瘤科药物基因检测介绍,今日主题,伊立替康为喜树碱类抗肿瘤药物的前药，活性代谢产物SN-38作用靶点为DNA拓扑异构酶I，抑制DNA的合成。伊立替康广泛应用于结直肠癌等实体瘤治疗。伊立替康可导致严重的延迟性腹泻和粒细胞缺乏，导致化疗提前终止。 国外报道20%40%的患者接受本品治疗可出现34度腹泻,并致化疗方案提前中止，而国内相关研究发现汉族人用伊立替康副反应的发生率为5%左右，明显低于西方报道的腹泻发生率。人群的遗传学背景差异可能是导致腹泻发生率不同的主要原因。,Limonti A,et al. Cancer Treat Rev,2004,30（6)：555-562,UGT1A1基因具有多态
2、性，其表达水平高度可变，导致不同患者间SN-38糖化反应速率相差最高达50倍。UGT1A1基因功能缺陷可导致SN-38显著增加，从而显著增加腹泻/中性粒细胞减少发生。,Genetic medicine, 2009,11(1):21-34,UGT1A1基因具有多态性，国外研究发现最常见的是位于其启动子区TATA盒内的TA重复次数多态性UGT1A1*28。野生型含6次TA重复（TA6，UGT1A1*1），突变型个体含7次重复（TA7，UGT1A1*28）。,在接受伊立替康治疗过程中，野生型UGT1A1（6/6）基因型患者出现严重毒性作用风险较低，UGT1A1*28杂合子（6/7）和突变型纯合子（7
3、/7）患者出现毒性作用的机率分别为12.5和50。,UGT1A1*28突变率,UGT1A1*6（G71R，211GA）是东方人群中特有的突变等位基因，该突变使UGT1A1活性下降70，伊立替康所致4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍。,Med Oncol (2013) 30:604,UGT1A1*6（G71R，211GA）是东方人群中特有的突变等位基因，该突变使UGT1A1活性下降70，伊立替康所致4级中性粒细胞减少症的发生率升高3倍。 Table 3 Correlation between UGT1A1*6/*28 and severe neutropenia,亚洲人群研究的Meta分析结论
4、如下：UGT1A1*6 突变杂合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增加（OR=1.98），突变纯合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增加更高（OR=4.44）UGT1A1*6突变纯合型患者发生严重腹泻的风险显著增加（OR=3.51）,Subject incidences of grade 3/4 neutropenia based on UGT1A1 genotypeGreen, yellow, and pink bars represent the incidences for patients harbouring UGT1A1 wild-type (*1/*1), heterozygou
5、s (*1/*6, *1/*28), and homozygous (*6/*6, *6/*28, *28/*28) genotypes, respectively. Abbreviation: RR=relative risk.,British Journal of Cancer, 2015, 112, 17091716,Subject incidences of grade 3/4 diarrhoea based on UGT1A1 genotypeGreen, yellow, and pink bars represent the incidences for patients harb
6、ouring UGT1A1 wild-type (*1/*1), heterozygous (*1/*6, *1/*28), and homozygous (*6/*6, *6/*28, *28/*28) genotypes, respectively. Abbreviation: RR=relative risk.,British Journal of Cancer, 2015, 112, 17091716,今日主题,案例 卡培他滨引起的致命毒性,患者性别：女 年龄：52岁 诊断： HER2 阳性的转移性乳腺癌。治疗经过：卡培他滨1250 mg/m2 Bid，d114（每3周） ，联合静脉给
7、予曲妥珠单抗 d1。第1周期d18出现轻度腹泻和口腔带状疱疹感染。因血象低（白细胞和中性粒细胞CTC分级II度，血小板III度），第2周期计划延后1周。但3日后患者来医院就诊，出现严重的腹泻（CTC分级IV度）、败血症、粒缺伴发热、血小板减少和黏膜炎，入住ICU。住院期间，尽管给予有力的支持治疗，患者仍未从严重的毒性中恢复，病情恶化。住院第34天，患者因严重毒性死亡。基因检测提示：患者为DPYD*2A突变杂合型，应在初始卡培他滨治疗时给予减量50%。,Cancer Res 2013 Mar;73(6):1958e68.,氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨和替加氟都为嘧啶类似物，属抗代谢类抗肿瘤药物
8、。卡培他滨为5-FU的前体，替加氟为5-FU的衍生物，两者在肝脏内可活化代谢为5-FU，发挥抗肿瘤作用。,85的5-FU经二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）代谢灭活。DYPD酶活性低下的结肠癌和胃癌患者应用5-FU、卡培他滨或替加氟后出现体内5-FU蓄积，引起严重粘膜炎、粒细胞减少症、神经系统症状甚至死亡。,DPYD位于1号染色体短臂，该基因14外显子1986位AG多态性（DPYD*2A）是最常见的引起酶活性下降的遗传变异，等位基因携带率为3。约40低DPYD酶活性的个体携带DPYD*2A等位基因，其中有60的患者应用5-FU治疗后出现4级严重的粒细胞减少；而在DPYD酶活性正常患者中，5-FU所致严
9、重毒副反应的发生率仅为10。因此，对DPYD*2A多态性进行检测可预测5-FU治疗导致致命性毒性反应发生风险。,美国FDA在药品说明书中明确指出：使用5-Fu和卡培他滨时，建议检测DPYD基因型。,该Meta分析共纳入4855名患者，结果表明卡培他滨毒性（0-2级 vs. 3-5级）与DPYD*2A和2846TA相关（合并OR为5.51，P=0.0013）,1.CPIC Guideline for capecitabine and DPYDSummaryThe CPIC Dosing Guidelines for fluoropyrimidines (i.e. 5-fluorouracil,
10、capecitabine or tegafur) recommends an alternative drug for patients who are homozygous for DPYD non-functional variants - *2A (rs3918290), *13 (rs55886062), andrs67376798A (on the positive chromosomal strand) - as these patients are typically DPD deficient. Consider a 50% reduction in starting dose
11、 for heterozygous patients (intermediate activity).2.DPWG Guideline for capecitabine and DPYDSummarySelect an alternate drug to capecitabine for DPYD poor metabolizer patients, and reduce capecitabine dose (by 50%) or select an alternate drug for DPYD intermediate metabolizers.,今日主题,2012年7月1日药学部基因实验
12、室开展药物基因检测服务2013年，成立“药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室”2016年，与施红主任合作获批中央保健局重点项目药物基因组学技术指导的老年患者个体化精准用药研究100万元,评估MTHFR基因多态性在预测成人血液肿瘤患者发生甲氨蝶呤不良反应的价值,Pharmacogenomics.2016 Jun;17(9):1005-17.,我院开展的基因检测项目,我院开展的基因检测项目,我院开展的基因检测项目,临床诊断,基因实验室,检测报告单,临床医生优化治疗方案,方案建议调整剂量,基因检测,换药,药物基因检测申请单开立说明：病房：医生工作站医嘱其他科室检验F9 临床药学F9DNA序列测定 打印化验单注明所检测的药物2. 收费： 目前为自费项目，每个基因位点500元3. 报告时间：2-3个工作日,标本要求：23ml静脉血，紫管真空抽血管（EDTA抗凝），无需空腹，随时抽取，及时送检抽取后轻摇抽血管，使血液与抗凝剂充分混合无需离心送检时间：周一至周五，北楼B座403基因实验室报告时间：送检5个工作日,感谢聆听！,谢谢！,
