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1、临床药理学,临床药理学 第5版,主 编 李 俊,3,第十九章 血液系统疾病的临床用药,4,目 录第1节 抗贫血药第2节 促进白细胞增生的药物第3节 促凝血药第4节 抗凝血药,5,红细胞疾病 白细胞疾病 出血凝血疾病 淋巴瘤,血液系统疾病是指原发或主要累及血液和造血组织及器官的疾病。常见的血液系统疾病有,6,第1节 抗贫血药,贫血是指单位容积血液中血红蛋白浓度、红细胞压积及红细胞数量等指标低于正常值下限的一种病理状态，是继发于多种疾病的一种临床表现。,一、概述,7,发病机制：红细胞生成不足 红细胞破坏过多 失血,血细胞各组份示意图,8,二、缺铁性贫血的治疗药物,缺铁性贫血是最常见的贫血防治措施为
2、补充铁剂首选口服亚铁制剂,9,若口服铁剂不能耐受或吸收障碍，可用右旋糖酐铁肌肉注射有药物过敏史的患者，只能在具备抢救条件的情况下给予右旋糖酐铁铁负荷过多时可用去铁胺治疗,10,铁剂,口服制剂包括硫酸亚铁(ferrous sulfate)、富马酸亚铁(ferrous fumarate)、枸橼酸铁铵(ferric ammonium citrate)、葡萄糖酸亚铁(ferrous gluconate)、琥珀酸亚铁（ferrous succinate）注射剂包括右旋糖酐铁(iron dextran)、蔗糖铁（iron sucrose）和山梨醇铁(iron sorbitex),11,铁剂,【体内过程】
3、主要经小肠黏膜吸收，在二价状态下吸收较好空腹时吸收较进食后提高约1/3成人所需的铁仅约5%来自食物，儿童30%来自食物口服铁剂半衰期约6h铁的排泄以肠道、皮肤等含铁细胞的脱落为主要途径,12,铁剂,【药理作用与机制】 铁是人体必需的元素，参与血红蛋白的合成、线粒体的电子传递、儿茶酚胺代谢及DNA的合成等。【临床应用及评价】 临床上用于预防、治疗缺铁性慢性贫血。【不良反应与防治】 铁与肠道内硫化氢结合生成硫化铁，使粪便呈黑褐色并可致便秘。注射用铁剂易出现过敏反应，甚至死亡，故极少使用。,13,铁剂,【药物相互作用】 稀盐酸、维生素C有助于铁剂吸收。铁剂与四环素类、考来烯胺、考来替泊、胰酶、胰脂肪
4、酶、鞣酸蛋白、抗酸药三硅酸镁和碳酸氢钠、浓茶、氯霉素等合用时形成铁盐沉淀，不宜合用。【用法与注意事项】硫酸亚铁，成人口服300600mg，每日3次。儿童100300mg，每日3次，均饭后服用。药物过量解毒可用1%2%碳酸氢钠溶液洗胃，并灌入去铁胺对抗。,14,三、巨幼细胞贫血的治疗药物,巨幼细胞贫血是血细胞DNA合成障碍导致的大细胞贫血，多由叶酸或(和)维生素B12缺乏所致。巨幼红细胞贫血，主要采用叶酸治疗，辅以维生素B12。对于恶性贫血则用维生素B12，辅以叶酸治疗。,15,叶酸(folic acid),【体内过程】 在空肠近端吸收，1h后达峰，半衰期为0.7h。贫血患者比正常人吸收快。大部
5、分贮存于肝脏。叶酸在体内分解为蝶呤和对氨基苯甲酰谷氨酸，自尿中排泄，部分叶酸经肝肠循环从粪便中排出。【药理作用与机制】 叶酸为水溶性B族维生素，在体内被还原成四氢叶酸，是DNA合成的重要辅酶。,16,叶酸(folic acid),【临床应用及评价】 用于治疗巨幼红细胞性贫血、再生障碍性贫血和白细胞减少症。氨甲蝶呤、乙胺嘧啶等药物所致巨幼红细胞性贫血，叶酸无效，可采用口服、肌内注射亚叶酸钙治疗。对维生素B12缺乏所致的恶性贫血，叶酸虽可纠正异常血象，但不能改善神经损害症状。,17,叶酸(folic acid),【不良反应与防治】 不良反应较少，罕见过敏反应。长期服用叶酸者可能出现恶心、厌食、腹胀
6、等胃肠道反应。大剂量时可能出现黄色尿。静脉注射易发生不良反应。,18,叶酸(folic acid),【药物相互作用】 大剂量叶酸能对抗苯妥英钠、苯巴比妥和扑米酮的抗癫痫作用。长期应用避孕药、镇痛药、类固醇、柳氮磺吡啶的患者，应增加叶酸的用量。甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等能对抗叶酸的治疗作用。与维生素C合用，可抑制叶酸的吸收。,19,叶酸(folic acid),【用法与注意事项】 叶酸 口服，成人每次510mg，每日3次，共14天。小儿酌情给予每日515mg。亚叶酸钙 肌注，开始10mg/次，每日1次，1015天后，改为每日5mg，直至血象正常。,20,维生素B12(vitamin B12，
7、氰钴胺，cyanocobalamin),【体内过程】 口服吸收 812h后达峰。肌注后，1h左右达峰浓度。肝脏为主要贮存部位。以原形通过肾脏排泄。【药理作用与机制】 参与核酸和蛋白质合成，维生素B12缺乏会导致DNA合成障碍，影响红细胞成熟；参与三羧酸循环，如缺乏可产生神经损害。参与四氢叶酸类辅酶的循环利用。,21,维生素B12(vitamin B12，氰钴胺，cyanocobalamin),【临床应用及评价】 主要用于治疗恶性贫血，与叶酸合用治疗抗叶酸药、脂肪泻等引起的巨幼红细胞贫血，还可用于神经炎、肝炎、肝硬化、日光性皮炎、再生障碍性贫血、白细胞减少症、粒细胞减少症等。,22,维生素B12
8、(vitamin B12，氰钴胺，cyanocobalamin),【不良反应和防治】 肌注偶见皮疹、腹泻、高尿酸血症，少见过敏性休克。【药物相互作用】氯霉素、维生素C不宜与维生素B12合用。氨基苷类抗生素、秋水仙碱、对氨基水杨酸类、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮等抗惊厥药可减少维生素B12吸收。,23,维生素B12(vitamin B12，氰钴胺，cyanocobalamin),【用法与注意事项】 用法 恶性贫血患者终生应用维生素B12。开始时，肌内注射100g，1次/d，2周后改为每周2次，100g/次，连用4周，至血红蛋白恢复正常后，每月注射1次。巨幼红细胞贫血患者，肌注25100g/次，1次
9、/d，或隔日50200g。,24,维生素B12(vitamin B12，氰钴胺，cyanocobalamin),【用法与注意事项】 注意事项 缺乏维生素B12同时又缺乏叶酸的患者，单独应用维生素B12可掩盖叶酸缺乏症状，应同时补充叶酸。痛风患者慎用维生素B12。心脏病患者应避免肌注维生素B12。巨幼红细胞贫血患者，应在给予维生素B12后48h查血钾浓度，避免并纠正低血钾症。,25,四、其他抗贫血药,重组人促红素（recombinant human erythropoietin） 用于慢性肾功能不全所致的贫血氯化钴（cobalt chloride） 用于治疗再生障碍性贫血、肾性贫血等美雄酮、甲氧
10、氢龙、羟甲烯龙等雄激素类药物 用于治疗再生障碍性贫血、肾性贫血等,26,第2节 促进白细胞增生的药物,白细胞减少症：成人外周血白细胞数少于4109/L中性粒细胞减少症：外周血中性粒细胞绝对值少于1.5109/L粒细胞缺乏症：外周血中性粒细胞绝对值少于0.5109/L时,一、概述,27,治疗措施：去除病因，停用可疑药物，脱离有害因素，积极治疗原发疾病以有效的抗生素控制感染以造血生长因子重组人粒细胞集落刺激因子、重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子促进白细胞增生免疫因素所致的粒细胞缺乏症，可短期使用糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白支持治疗,28,二、促进白细胞增生的治疗药物,临床常用：重组人粒细胞集落刺
11、激因子(rhG-CSF)重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)腺嘌呤（adenine）肌苷(inosine)、鲨肝醇(batiol)、氨肽素(amino-polypeptide)、利血生(leucogen) 等,29,第3节 促凝血药,促凝血药也称止血药，是使止血功能恢复正常及使出血停止的药物。出血性疾病： 血友病 维生素K缺乏症 严重的肝病导致止血功能异常治疗原则：首先应正确判断出血的原因，根据病因应用药物,一、概述,30,凝血机制示意图,31,二、促凝血药,维生素K(vitamin K) 包括K1、K2、K3和K4【体内过程】 口服后612h或肠外给药12h内发生作用，82
12、4h可改善凝血酶原时间。在肝内代谢，经肾及胆汁排泄。【药理作用与机制】 维生素K参与肝脏合成凝血因子、。,32,二、促凝血药,【临床应用及评价】 治疗维生素K缺乏症、低凝血酶原血症所致的出血，纠正过量香豆素类抗凝剂和水杨酸引起的出血，也可用于术前预防出血。【药物相互作用】 双香豆素类与维生素K同时使用，作用相互拮抗。庆大霉素及克林霉素可使维生素K的治疗无效。,33,【不良反应与防治】 维生素K毒性很小，一般宜肌注。K3、K4可致恶心、呕吐等消化道反应。较大剂量可致新生儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸。对特异质缺乏红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者，维生素K3可诱发急性溶血性贫血。,34,【用法与注
13、意事项】用法 维生素K1较其他制剂作用快、强，多采用肠外给药方式。小剂量：口服每日15mg或肌注13mg，可预防新生儿维生素K缺乏症。中剂量：每日口服2050mg或肌注1020mg，用于治疗梗阻性黄疸或双香豆素治疗中的出血倾向。维生素K3，肌注4mg/次，23次/d。维生素K4，口服24mg/次，3次/d。注意事项 本品不宜与水杨酸类、磺胺药、奎尼丁类同用。与维生素C、维生素B12、右旋糖酐有配伍禁忌。,35,三、纤溶抑制药,氨基己酸(aminocaproic acid，EACA)氨甲苯酸(止血芳酸,PAMBA)氨甲环酸(tranexamic acid，trans-AMCHHA),36,三、纤
14、溶抑制药,【体内过程】 氨基己酸生物利用度约80%，服药后2h达峰，t1/2约2h，12h内大部分以原形药经尿排出。氨甲苯酸口服23 h达峰，t1/2约1h。氨甲环酸口服吸收较慢且不完全，但能通过血-脑脊液屏障，可用于颅内纤溶性出血。【药理作用与机制】 竞争性地阻止纤溶酶原在纤维蛋白上吸附，抑制其激活而不能发挥纤溶作用。氨甲环酸作用最强，氨基己酸作用最弱。,37,【临床应用及评价】 适用于不同原因引起的纤溶活性过高所致的出血。对慢性渗血效果较好，还可用于尿激酶过量引起的出血，也可作为术前用药以减少术中出血，但对癌症出血以及创伤出血无明显作用。【不良反应与防治】 氨基己酸偶见过敏反应，口服可致恶
15、心、呕吐、腹部不适、头晕、耳鸣、心律失常，静注可致直立性低血压，大剂量可产生全身乏力、肌痛、肌红蛋白尿、肾衰竭，停药后可恢复。氨甲环酸偶致头痛、头晕、嗜睡等。氨甲苯酸不良反应较少。,38,【用法与注意事项】用法 氨甲苯酸，口服，0.250.5g/次，每日3次。静注，0.10.3g/次，一日最大用量0.6g。氨甲环酸，口服，0.25g/次，每日34次。静注或静滴，0.25g/次，每日12次。氨基己酸，口服，成人每次2g，小儿0.1g/kg，每日34次。静滴，初用量46g，维持量1g/h，一日量不超过20g。注意事项 有血栓形成倾向及有心肌梗死倾向者慎用。慢性肾功能不全者减量使用。,39,四、凝血
16、因子制剂,常用的凝血因子制剂有：人凝血因子凝血酶原复合物人纤维蛋白原凝血酶 本类药物由健康人血浆分离提纯而得，含有不同的凝血因子，能补充因凝血因子不足所致的出血。,40,第4节 抗凝血药,一、概述本类药物包括：抗凝血药纤维蛋白溶解药抗血小板药,抗凝药作用机制示意图,41,二、抗凝血药,作用机制：影响纤维蛋白的生成，降低机体的凝血功能，防止血栓的形成，阻止已形成的血栓进一步发展代表药物有： 肝素 香豆素类口服抗凝血药 依诺肝素,动脉内皮受损后，血小板聚集，红细胞黏附，形成血栓,42,华法林(warfarin，苄丙酮香豆素钠),【体内过程】 华法林在小肠中吸收迅速而完全，生物利用度近于100%，血
17、浆蛋白结合率为99.4%，t1/2为4050h，口服后1224h起效，13d达高峰，持续时间为25d。经肝脏代谢，主要从尿中排出。本类药物吸收、代谢个体差异较大。,43,华法林(warfarin，苄丙酮香豆素钠),【药理作用与机制】 竞争性拮抗维生素K的作用，干扰依赖维生素K的凝血因子合成，从而发挥抗凝作用。本品对已合成的凝血因子无效。【临床应用及评价】 主要用于防治静脉血栓栓塞性疾病，起效较慢，一般采用先用肝素再用香豆素类维持治疗的序贯疗法。也可用于预防急性心肌梗死，防止血栓复发。,44,华法林(warfarin，苄丙酮香豆素钠),【药物相互作用】血浆蛋白结合率高的药物，如阿司匹林、保泰松、
18、水合氯醛、依他尼酸、奎尼丁、甲苯磺丁脲等与香豆素类竞争血浆蛋白，合用能增强香豆素类作用。肝药酶诱导剂，如苯巴比妥、利福平等能加速香豆素类的代谢，减弱其抗凝血作用。肝药酶抑制药，如西咪替丁、丙米嗪等抑制香豆素类的代谢，使其作用增强。阿司匹林、氯贝丁酯能抑制血小板聚集和损伤血小板功能，与香豆素类合用时，能增强其抗凝血作用。与阿司匹林、奎尼丁等抑制凝血因子合成的药物合用，能增强香豆素类的抗凝作用。肝素、头孢菌素与华法林有协同作用。,45,华法林(warfarin，苄丙酮香豆素钠),【不良反应与防治】 易致自发性出血。有致畸作用。少见皮肤坏死。用药期间必须测定凝血酶原时间，并据此调整剂量。如出现出血症
19、状，应立即停药，并静注维生素K对抗，必要时可输入新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物。,46,华法林(warfarin，苄丙酮香豆素钠),【用法与注意事项】1.用法 华法林，口服，成人，第1日520mg，次日起用维持量每日2.57.5mg。双香豆素，口服，每次100mg，23次/d，次日起100mg/次，12次/d，维持量为每日50100mg。2.注意事项 患者应严格按医嘱服药，避免食用富含维生素K的食物（卷心菜、莴苣、菠菜、豆豉等）。停药后抗凝作用将持续数日。,47,三、纤维蛋白溶解药,作用机制：激活体内纤溶系统，生成纤溶酶，降解血栓中的纤维蛋白原，使之成为可溶的降解产物代表药物有：尿激酶、阿替普
20、酶、纤溶酶等本类药物使用时间有严格限制,48,四、抗血小板药,作用机制：当血管壁损伤时，血小板与损伤的血管内皮接触，可导致黏附、聚集和释放反应，是血栓形成的触发步骤。抗血小板药对防治血栓疾病有重要意义。抗血小板药不引起出血小剂量阿司匹林与双嘧达莫合用，效果较好,49,四、抗血小板药,按照作用机制分类：环氧化酶抑制药，如阿司匹林腺苷二磷酸受体拮抗药，如氯吡格雷、噻氯匹定磷酸二酯酶抑制药，如双嘧达莫、西洛他唑、奥扎格雷血小板糖蛋白a/b受体拮抗药，如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、利伐沙班等,50,思考题,列出临床常用铁剂及不宜与铁剂合用的药物。简述叶酸、维生素B12在治疗巨幼红细胞贫血中的应用。,本章幻灯作者：杜智敏（哈尔滨医科大学）,
