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1、,细菌耐药性与抗生素应对策略,细菌耐药,固有耐药（intrinsic resistance) 细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。获得耐药（acquired resistance) 细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力。,细菌耐药,耐药机制： 1）产生灭活酶，改变抗生素结构。 2）改变靶位蛋白。 3）降低抗生素在菌体内积聚。 a 改变外膜通透性。 b 增强外流（efflux），使进入菌体内 抗生素迅速外流。,内酰胺类作用机制,通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。细菌的细胞膜上具有青霉素结合蛋白（PBPs），与-内酰胺类具高度亲和力，二者紧密结合后则干扰
2、细菌细胞壁合成代谢，使细菌形态变化而溶解死亡,常见耐药菌感染的治疗现状,当前院内感染面临的耐药菌,G+球菌MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）VRE（耐万古霉素肠球菌）,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,靶点改变,孔蛋白改变,主动外排,其他机制,细菌内靶位结构的改变,细胞膜通透性的改变,外排作用,旁路作用,灭活酶,水解酶,钝化酶,细菌耐药的主要机制,外排泵作用:假单胞菌耐药机制之一,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,细胞外膜、细胞壁,细胞
3、膜,OprD2,蛋白通道异常导致膜通透性减低：绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同药物的特异性通道。通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。,靶位蛋白的改变,细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制细菌合成蛋白质的能力耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌PBPs结构改变，并与-内酰胺药物亲合性下降耐药金葡（MRSA）: PBP2a,内酰胺酶 - 最主要的灭活酶,1.内酰胺酶是微生物所产生破坏青霉素类头孢菌素类等活性的物质，包括所有-内酰胺酶，如广谱-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱-内酰胺酶，金属-内酰胺酶等，目前已
4、发现300多种2. 细菌产生内酰胺酶是细菌对内酰胺类抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制,青霉素结合蛋白PBP(penicillin-bindinprotein),PBP-存在于细菌细胞内膜的能与-内酰胺类抗生素结合的蛋白质。4-8种。PBP1-3：细菌维持生命所必需。PBP1：影响细菌生长，形成原生质球。PBP2：维持细菌形态，细菌变圆。PBP3：与细菌分裂繁殖有关。,B内酰胺酶,肽糖层,细胞浆膜层,青霉素结合蛋白,革兰阳性菌的结构,-内酰胺类抗生素,革兰阴性菌的结构,Porin通道,细胞壁,B内酰胺酶,肽糖层,细胞膜层,青霉素结合蛋白,-内酰胺类抗生素,广谱内酰胺酶,广谱酶(TEM-1，TE
5、M-2，SHV-1)主要灭活青霉素和 一、二代头孢对三代头孢菌素无水解作用,超广谱内酰胺酶 (ESBLs),主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌产生经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因 (TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解-内酰胺抗生素临床对内酰胺类耐药，呈多重耐药对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感,ESBLs的靶抗生素,头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)头孢他啶(ceftazidime)(CAZ)头孢噻肟(cefotaxime)(CTX)头孢曲松(ceftriaxone)(CRO)氨曲南 (aztreonam)
6、(ATM),产ESBLS的可能原因,1.与应用三代头孢菌素过多有关（尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟）2.与病人免疫功能有关中性粒细胞减少者（尤其是儿童）肿瘤病人（放、化疗）慢性病病人住院较久者长期预防性用药者,ESBLs的辩认: 耐药性特点,肠杆菌科细菌尤其大肠,克雷伯菌对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药头孢呋新耐药酶抑制剂,头孢西丁部分有效亚胺培南敏感临床治疗效果不好,ESBLs的治疗对策(1),(1)三代头孢菌素：CTX和CAZ耐药率高四代头孢菌素：耐药率不很高，对部分ESBLs稳定(3)头霉素有效，但MIC90值为 256g/ml，耐药率为16%，可能是由于
7、细菌外膜孔蛋白的缺失造成的(4) 泰能是目前对产ESBLs细菌最有效的内酰胺抗菌药物,ESBLs的治疗对策(2),(5)含酶抑制剂的复合制剂：耐药率较低，但中敏率较高，分别为 22%和28%，可能是细菌同时产生一定量的TEM-1和SHV-1而造成对复合制剂耐药程度的增加。在用复合制剂治疗时需适当增加剂量,ESBL()菌株的治疗建议,使用复合药：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦 严重感染:美罗培南，亚胺培南三代头孢菌素、头霉素类、阿米卡星和环丙不适于产ESBLs菌株感染的治疗，尤其是环丙，除非药敏证明是敏感的,AmpC酶及耐药特点,(1)AmpC酶 由ampC基因编码产生(2)ampC基因表
8、达同时受ampD，ampR，ampG等多种基因调控，是头孢菌素酶的代表酶(3)属于染色体Bush1型酶或Ambler C 类酶,AmpC酶及耐药特点,AmpC酶水解以下抗生素：青霉素类 耐药头霉素类 耐药1,2,3代头孢菌素类 耐药单环类 耐药加酶抑制剂复合药 耐药 可分为诱导型，结构型和质粒型。,耐甲氧西林金葡菌感染MRSA,MRSA多发于：免疫缺陷者大面积烧伤大手术后患者长期住院及老年患者MRSA极易导致感染的流行和暴发,MRSA传播主要通过医护人员的手，在患者、医护人员、患者间播散，另外，衣物、敷料等物品可携带MRSA，促进MRSA在院内的流行病人一旦感染或携带MRSA，该菌可存在于患者
9、身上达数月之久。,耐甲氧西林葡萄球菌,最有效药物是糖肽类，如万古、去甲万古、替考拉宁、利奈唑胺如严重感染（败血症、心内膜炎），联用利福平，优点：它能穿透葡萄球菌形成的生物膜，加之渗透性好，可提高其杀菌活性；联用磷霉素（它干扰细菌细胞壁合成第一步，万古为干扰其第二步）或阿米卡星,肠球菌感染（1）,敏感株：青霉素、氨苄西林或氨苄西林-舒巴坦，联用氨基糖苷类；头孢硫咪、头孢匹罗，可与氨基糖苷类联用。,肠球菌感染（2）,如无效，可能为耐氨基糖苷类株可选用： 环丙沙星+氨苄西林 万古霉素+利福平 亚胺培南+青霉素（延长PAE ） 依药敏结果选用大环内酯类,肠球菌感染（3）,耐万古霉素株（有多种基因决定）
10、： 替考拉宁（单用）或与亚胺培南联用， 或链阳霉素（streptogramin）多重耐药株亦可用链阳霉素,耐药株大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌感染,两菌是产ESBLS最常见的细菌两菌中，也有产非诱导性AmpC内酰胺酶少数菌可同时产上述两种酶携带ESBL基因的质粒上还可同时携带氨基糖苷类与喹诺酮类的耐药基因,耐药株大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的治疗,碳青霉素烯类哌拉西林-他唑巴坦（大剂量）头孢哌酮-舒巴坦,产AmpC的细菌感染 （见于肠杆菌属及铜绿菌等）,对三代头孢的复合剂（舒普深）耐药对头孢西丁、氨基糖苷类耐药可选用第四代头孢菌素，如头孢吡肟 碳青霉烯类 氟喹诺酮类，如环丙沙星 氨基糖苷类,耐药株铜绿假
11、单胞菌感染,抗假单胞菌-内酰胺类 哌拉西林及其复方 头孢哌酮及其复方 头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南 亚胺培南、美洛培南喹诺酮类氨基糖苷类粘菌素类,环丙沙星庆大、妥布霉素头孢他啶亚胺培南,存在高耐药可能性的药物,哌拉西林或替卡西林及其复方阿米卡星、奈替米星、妥布霉素头孢哌酮头孢吡肟美洛培南多粘菌素B,存在低耐药可能性的药物,耐药株不动杆菌感染,鲍曼不动杆菌是VAP最常见的病原菌之一。亚胺培南的抗菌活性最强，优于美洛培南羧苄西林阿米卡星亚胺培南或-内酰胺类的复方制剂氨基糖苷类氟喹诺酮类阿米卡星以上组合均有协同作用,头孢哌酮-舒巴坦（舒普深）或氨苄西林-舒巴坦对此菌亦有高度抗菌活性 对耐亚胺培南者可选
12、此类药物治疗亦可视药敏选用多粘菌素B或粘菌素,耐药株不动杆菌感染,治 疗,首选 亚胺培南或美洛培南、氨苄西林-舒 巴坦、 氟喹诺酮类加阿米卡星备选 头孢他啶 头孢吡肟 哌拉西林及其复方 氨曲南 四环素 多粘菌素,嗜麦芽窄食单胞菌感染,首选 复方新诺明候选 替卡西林-克拉维酸 氨曲南 环丙沙星,替卡西林/克拉维酸与氨曲南联用，有协同作用，但未见联用报道。新喹诺酮类（如左氧氟沙星、加替沙星），可试用于复方新诺明失败或不适合应用的病例。成功与治疗者均有报道。,嗜麦芽窄食单胞菌感染,多种机制耐药的处理,碳青霉烯类耐药机制，往往是几种机制共同作用的结果。金属-内酰胺酶其它-内酰胺酶（包括2f类酶及OXA
13、型酶）外膜蛋白丢失（孔蛋白的丢失）主动外排系统的过度表达PBP改变（不是主要的）,选用单一敏感药物的疗效，与联合用药的疗效可能没有多少差别，但对严重感染仍推荐联合用药。优先选用低耐药可能性药物，限制高耐药可能性药物的应用，有助于遏制其耐药性进一步发展。,多种机制耐药的处理,推荐方案,氨基糖苷类或氟喹诺酮类与抗假单胞-内酰胺类联合应用。但治疗失败率仍可在30%以上。,举 例,1.妥布霉素+替卡西林（或哌拉西林、美洛西林及其复方）；2.妥布霉素+头孢他啶（或哌酮）；3.氨基糖苷类+亚胺培南（或美洛培南）、或氨曲南。,合理用药的四个前提条件,一、掌握抗菌药物的药代动力学与药效学二、揭示感染部位、范围
14、及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况三、明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况四、理解有关法律、法规、规范与制度,当前世界十大耐药问题,1. MRSA; MRSE; MRCNS.2. 耐万古霉素的肠球菌(VRE)3. 耐克林霉素和头孢菌素的厌氧菌.4. 氨苄耐药的流感嗜血杆菌.5. 青霉素耐药奈瑟氏菌.6. 青霉素耐药肺炎球菌(PRP)7. 多重耐药结核菌(MDR-TB)8. 产ESBL大肠杆菌和克雷伯菌.9.产AmpC酶肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌。10. 多重耐药非发酵菌:绿脓、不动、嗜麦芽,抗生素的给药方法,浓度依赖性抗生素：（时间依赖性抗菌药物(杀菌作用非浓度依赖，无
15、PAE或很短） 青霉素类，第一、二、三代头孢菌素类及氨曲南等缩短间隔，尽量延长血药浓度超过MIC的时间浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗生素：（杀菌作用有浓度依赖，有较好的PAE) 氨基糖苷类，喹诺酮类，提高血药浓度，适当延长投药间隔时间介于两者之间的抗生素：(杀菌作用非浓度依赖，有一定的PAE) 碳青霉稀类，第四代头孢，大环内酯类，林可霉素，万古霉素抗生素的后效应（PAE）,抗菌药物应用中的几点建议,社区获得性感染：按照中华医学会规定的指导方案经验治疗院内获得性感染：根据细菌培养及药敏实验情况，选择敏感抗生素。长期应用第三代头孢菌素，要警惕产ESBL及AmpC酶细菌感染；长期应用碳青霉烯类，警惕
16、嗜麦芽窄食单胞菌感染大肠杆菌感染，选择喹喏酮要警惕MRSA 和肠球菌对万古霉素敏感，但少部分肠球菌已产生耐药，根据药敏选用美洛西林、舒他西林、安美汀、阿米卡星、氧氟沙星或亚胺培南等 长期应用广谱抗生素,警惕真菌、及放线菌感染。,耐药菌感染的抗菌药物选用,耐药金葡菌和肠球菌感染,MRSA及MRCNS感染：选用万古霉素或替考拉宁、利奈唑胺。磷霉素、复方磺胺甲噁唑、利福平等可根据情况与糖肽类药联合使用耐万古霉素肠球菌属感染：利奈唑胺根据药敏结果联合用药（磷霉素、利福平、氟喹诺酮类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路感染有效,耐药鲍曼不动杆菌感染,耐碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基苷类、第三代头孢菌素等 可用舒巴坦复方制剂，如氨苄西林-舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦；多粘菌素（粘菌素）、联合用药（如氨基苷类与上述药物联合）,产ESBL的肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌,选用亚胺培南、 美罗培南、 某些内酰胺酶抑制剂复方和其他敏感抗菌药,耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌,环丙沙星、氨基苷类，多粘菌素（粘菌素）或根据药敏结果选用。通常需联合用药,
