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1、时辰药理学与临床用药,药剂科,时辰药理学与临床用药,时辰药理学 是研究药物作用与机体昼夜节律相互关系的一门学科。人和其他生物一样,存在着有规律地循环往复的周期性运动,即“生物节律”。人体的基础代谢.体温变化.血糖含量和激素分泌等功能都是呈规律性节律变化的,这种变化会直接影响药物的吸收.分布和代谢等。运用时辰药理学知识设计最佳给药方案,就可以更有效地提高疗效,减轻毒副作用,对临床合理用药具有重要的指导意义,（一）糖皮质激素类药,人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律,其分泌高峰在早晨78时,必须长期应用糖皮质激素(GC)类药时,将1d的剂量于早晨78时用药或隔日早晨1次给药,可减轻对下丘脑-腺垂体-
2、肾上腺皮质系统的反馈抑制,减少肾上腺皮质功能下降,甚至皮质萎缩的严重后果。午夜给予GC,即使剂量并不大,次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制,糖皮质激素类药,有人观察到1d4次以相同间隔给予强的松龙25mg可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%,而在清晨1次给予10mg,则几乎无影响,（二）抗高血压药,人的血压在1天之中大多数呈“两峰一谷”的波动状态,即911时.1618时最高,从18时起呈缓慢下降趋势,至次日凌晨23时最低,老年高血压患者这种节律尤为显著，一般降压药物的作用是在服药后0.5h出现,23h达峰值.因此,高血压病人应将服药时间由传统的1d3次改为上午7时和下午14时两次为
3、宜,抗高血压药,尼群地平.卡托普利 均以清晨1次顿服2片为好，老年 患者如清晨1次顿服效果不满意,至下午仍有血压高峰出现,可在下午15时左右再加服1片吲达帕胺.美托洛尔.氨氯地平.珍菊降压片等,以上午910时和下午1416时服用为宜,（三）抗心绞痛药,心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午612时,而治疗心绞痛药的疗效也存在昼夜节律性，研究证明,三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩张冠状动脉,治疗心绞痛,而在午后使用同样剂量则无法扩张冠状动脉德国和美国的医生证明,单硝酸盐和二硝酸盐类药物在早晨6时到中午12时对患者的心电图S-T段具有最有利的影响,用药后56h药效可达到最高峰,抗心绞痛药,建议这一类心血管
4、病患者最好在早晨醒来时或起床后,马上服用硝酸盐类药物 受体阻滞剂普萘洛尔,上午8时和12时服用,可大大减少患者的心搏数,抑制心脏病发作,而在午夜2时使用则影响较小,（四）强心苷类药,心力衰竭病人对洋地黄.地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高,比其它时间给药的疗效约高40倍,（五）他汀类调血脂药,该类药抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶, 阻碍肝内胆固醇的合成,同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达,故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成,所以晚上给药比白天给药更有效。常用药物有:辛伐他汀.普伐他汀.西立伐他汀等,（六）抗肿瘤药,肿瘤细
5、胞在上午10时繁殖最旺盛,第2个生长小高峰在2223时,而正常细胞则是下午16时生长最快，,应在正常细胞不作快速分裂时给予化疗，因此肿瘤患者最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行,这时疗效最好,不良反应最小。同时,肿瘤细胞对化学药物也具有特定的时间敏感性,抗肿瘤药,阿霉素 晚上6时使用,毒性最小,肿瘤抑制率和治愈率均比一日内其他时间点给药好甲氨蝶呤 在6时服用,毒性最大,24时服用,毒性最小(疗效也最小),可在1022时之间给药,（七）抗微生物药,实验表明氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒性以20时给药最大,该类药物的毒性是白天低,晚间高,与血药浓度密切相关,可将白天剂量增加,晚间剂量减少。半合成青霉素
6、,上午10时服用,血药浓度比晚上10时服用高2倍,抗菌作用最强。一般口服抗菌药应在饭前空腹服用,使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳抗结核药属于浓度依赖型杀菌药,可采用早晨餐前1次服用的“冲击疗法”,（八）解热镇痛及抗炎药,吲哚美辛的吸收率以78时最高,1920时最低,而前列腺素酶在晚间活性较强,为使风湿.类风湿病患者易于接受,减少不良反应的发生,晚间宜酌情增量,早晨剂量宜小阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药大,在6时口服1.5g,其体内消除速率慢,半衰期长,药效高,（九）抗组胺药,赛庚啶 早晨7时给予,疗效可维持1517h,若在下午19时给药,疗效只维持68h氯苯那敏.苯海拉
7、明等抗组胺药,也以早晨服药疗效最佳,（十）平喘药,支气管哮喘发作昼夜节律为午夜12时至凌晨5时为发作高峰,此时血中肾上腺素浓度和cAMP浓度低下,乙酰胆碱和组胺浓度增高,气道阻力增大诱发哮喘。平喘药应采用日低夜高的给药方案特布他林 晨8时为5mg,晚8时为10mg,可有效控制哮喘发作而氨茶碱 以早上7时应用毒性最低,效果最好,（十一）抗溃疡病药,抗酸剂如碳酸氢钠.胃舒平等宜餐后13h和临睡前服用最佳,因该类药物餐后服用,其排空延缓,具有更多的缓冲作用夜间胃酸分泌有一个高峰，西咪替丁.雷尼替丁.奥美拉唑等治疗十二指肠溃疡药，均以睡前服用疗效佳 胃粘膜保护剂硫糖铝.米索前列醇.胶体果胶铋等需半空腹
8、服用,且不能和抗酸剂同服,（十二）降血糖药,糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性,在早晨有一峰值(即黎明现象),非糖尿病人无此节律性，胰岛素的降血糖作用,不论对正常或糖尿病人都有昼夜节律,即在凌晨4时对胰岛素最敏感磺脲类降血糖药 宜餐前30min服用,当餐后血糖升高时,该类药物的血浓度正好达峰双胍类药物 宜餐后服用,有利于刺激外周组织利用胰岛素阿卡波糖 宜餐中服,可抑制食物中糖的吸收,（十三）利尿药,氢氯噻嗪 宜早上7时服用,不良反应最少呋塞米 于上午10时服用,作用最强,（十四）其它类药,抑郁症有暮轻晨重特点，故5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀.帕罗西汀等需在清晨服用吗啡 以15时给药镇痛作用最弱,21时给药镇痛作用最强哌替啶 早晨610时肌注较18时肌注的药物吸收率高出3.5倍上午使用免疫增强剂,易出现发热，寒战和头痛,晚上用药,副作用少,且疗效不减,总之,临床用药中还有许多药物都有时辰节律变化,有的还有待我们在临床实践中不断发现和认识。按时辰药理学用药可减少盲目性,根据药理时辰准确及时地将药物送达病灶,使药物给药时间与人体生理节律同步化,进而使临床用药更科学!更合理,
