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1、第 十 八 章,自身免疫性疾病,第一节 概述,自身免疫（autoimmunity):是机体免疫系统对自身细胞或自身成分所发生的免疫应答的现象。属生理性；不引起或只引起较弱的免疫应答； 识别衰老或变性的自身抗原。,自身免疫性疾病（autoimmune disease):是机体免疫系统对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。属病理性；免疫应答较强；与正常自身组织发生应答。,自身免疫,生理性,病理性,清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定,生理状态已知可测出的一些 自身抗体：,肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、IgG、各
2、种激素,自身免疫病,自身免疫性疾病的特点,1、血液中可测到高效价的自身抗体和（或）自身反应性T淋巴细胞；,2、自身抗体或自身反应性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍；,3、可复制出与自身免疫性疾病相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移；,4、病情转归与自身免疫应答强度密切相关；,5、易反复发作和慢性迁延；,6、有遗传倾向。,自身免疫性疾病的分类,1、器官特异性自身免疫性疾病：病变常局限于某一特定的器官，是机体对器官特异性抗原应答的结果。如，糖尿病、毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）、 原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病）、 慢性溃疡性结肠炎、重症肌无力、多发性硬
3、化症等。2、器官非特异性自身免疫性疾病：又称全身性或系统性自身免疫性疾病，病变可见于多种器官及结缔组织。如，系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎等。,第二节 自身免疫性疾病的免疫 损伤机制及典型疾病,一、自身抗体引起的自身免疫性疾病,细胞或基底膜破坏 自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征功能紊乱 Graves病、重症肌无力免疫复合物沉积 SLE,(1) Autoimmune Hemolytic Anemia（自身免疫性贫血)(2) Autoimmune thrombocytopenic purpura (自身免疫性血小板减少性紫癜)(3) Autoimmune neutropenia (
4、中性粒细胞减少症)方式,补体活化,ADCC,M 吞噬,细胞破坏,1、抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病,系统性红斑狼疮（SLE）：,自身细胞核抗原,IgG型自身抗体,复合物沉积于 肾小球、关节和其它器官的细胞壁,细胞损伤,释放更多的核抗原,2、抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病,TSH ：促甲状腺激素,(1) Graves Disease,Anti-TSHR Ab:激动型抗受体自身抗体,（2）重症肌无力（MG),骨骼肌进行性肌无力,anti-AChR Ab:阻断型抗受体抗体,3、抗细胞外成分自身抗体引起的自身免疫病肺出血-肾炎综合征：由抗基底膜型胶原（分布在肺、肾脏和内耳的基底膜）自身抗体引
5、起。,4、自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病,System Lupus Erythrmatosus (系统性红斑狼疮，SLE),Antibodies(IgG) specific for DNA (dsRNA.ssRNA)、组蛋白、 核蛋白、RNA,多器官损伤,Rheumatoid Arthritis (类风湿性关节炎，RA),抗变性IgG的自身 抗体，以IgM为主, 也可以是IgG或IgA，临床上称为 类风湿因子（Rheumatoid Factor ，RF）,Rheumatoid Factor,IgM,变性的IgG,Fc,（类风湿因子）,由型超敏反应引起的自身免疫性疾病，如小鼠EAE（变
6、态反应性脑脊髓膜炎）、胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）、多发性硬化症等。,二、自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病,CD8+CTL和CD4+Th1细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病。,I 型糖尿病 (IDDM) Insulin-dependent diabetes mellitus,Auto-reactive CD8+ CTL抗胰岛细胞抗体 胰岛细胞损伤,缺乏胰岛素，糖代谢紊乱和血糖浓度增高有遗传性，青少年发病自身抗原：胰岛细胞膜蛋白，胰岛素、谷氨酸脱羧酶,NOD小鼠是I 型糖尿病的动物模型,自 身 免 疫 性 胰 岛 损 伤,免疫细胞浸润,多发性硬化症Multiple Sclerosi
7、s (MS),Th1 cells specific for myelin basic protein (MBP, 髓鞘碱性蛋白）,Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) (实验性自身免疫性脑脊髓膜炎，动物模型),自身反应T细胞,MS 患者中枢神经系统的实质性损伤,核磁共振,强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis, AS),男：女=9：1遗传有关，AS病人90%以上表达HLA-27脊柱关节慢性进行性炎症,桥本甲状腺炎 （Hashimoto thyroiditis）,（慢性自身免疫性甲状腺炎， 甲减 ）,甲状腺功能低下，女
8、性多见自身抗原：甲状腺抗原抗体介导的损伤：甲状腺球蛋白抗体、微粒体抗体 细胞介导的损伤： Auto-reactive CD8+ CTL,CD8+T,CD4+T,B,CTL,Th2,Th1,自身免疫病的免疫损伤机制, 型超敏反应 型超敏反应 型超敏反应,第三节 自身免疫性疾病发生的相关因素,自身免疫病发生的三个阶段： 1、自身抗原特异的T和/或B细胞的活化 （抗原、免疫系统、遗传与环境） 2、自身反应性T和/或B细胞克隆的扩增 3、自身反应性T和/或自身抗体造成局部组织损伤,一、抗原方面的因素,（一）免疫隔离部位隐蔽抗原的释放精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白等手术、外伤、感染交感性眼炎、自身
9、免疫性睾丸炎,（二）自身抗原发生变化生物、物理、化学以及药物可以使自身抗原发生改变，从而导致自身免疫病。,肺炎支原体感染,红细胞抗原改变,变性IgG,抗自身IgG抗体（类风湿因子）,中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶,多种药物如 甲基多巴,血细胞抗原改变,如 肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼,SLE样综合征,（三）分子模拟（或交叉抗原）,微生物抗原,自身抗原,相似决定基（或交叉抗原）,感染,激活自身应答,损伤,溶血性链球菌,肾小球基低膜、心肌内膜,急性肾小球肾炎、,风湿性心脏病,柯萨奇病毒,胰岛细胞,糖尿病,热休克蛋白,肾炎、慢活肝、SLE、心肌炎,二、免疫系统方面的因素,1、MHC类分子的异
10、常表达,2、免疫忽视的打破,3、调节性T细胞功能失常,4、活化诱导的细胞死亡发生障碍,5、淋巴细胞的多克隆激活,6、表位扩展,2、免疫忽视的打破,自身抗原（浓度太低）,自身反应性T不能激活或无能,激活,多克隆激活剂、CK等,损伤,5、淋巴细胞的多克隆激活,佐剂、超抗原、丝裂原等,非特异性激活耐受状态的T细胞,提供辅助信号,活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的 B细胞,超抗原,APC,APC,非自身反应T细胞克隆,自身反应T细胞克隆,超抗原激活作用,6、表位扩展,隐蔽表位优势表位,初始接触时,激活免疫应答,后续免疫应答中,免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽表位，使诱发应答的
11、抗原表位数目不断增加。,是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风湿性关节炎、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病。,三、遗传方面的因素,1、HLA等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性相关,2、与自身免疫性疾病相关的其他基因补体成分C1q和（或）C4基因缺陷,3、性别与某些自身免疫性疾病的发生相关,遗传背景在一定程度上决定个体对自身免疫病发生的易感性。,自身免疫病与MHC的相关性,疾病 HLA型别 相对危险率强直性脊柱炎 B27 87.4急性前葡萄膜炎 B27 10.04肺肾综合征 DR2 15.9多发性硬化症 DR2 4.8Graves病 DR3 3.7重症肌无力 DR3 2.5
12、SLE DR3 5.8I 型糖尿病 DR3/DR4 3.2类风关 DR4 4.2,自身免疫病与性激素的相关性,疾病 强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症 10.0Graves病 4-5重症肌无力 1SLE 10-20I 型糖尿病 1类风关 3桥本氏甲状腺炎 4-5,第四节 自身免疫性疾病的防治原则,预防和控制微生物感染分子模拟、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表达异常、自身抗原改变、免疫复合物形成等。,应用免疫抑制剂 环孢菌素A、FK506： 抑制IL-2等基因的活化，进而抑制T细胞的分化和增殖。 硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂。 特异性TCR受体拮抗肽,应用
13、细胞因子及其受体的抗体或阻断剂应用细胞因子调节Th1/Th2的平衡；抗TNF-抗体：对类风湿性关节炎有效；抗MHC或CD4抗体：可减缓SLE和类风湿性关节炎。,FDA批准上市的细胞因子抑制剂,(adalimumab),FDA批准上市的细胞因子抑制剂,1、Ilaris, canakinumab， 人源化抗IL-1单抗, NOVARTIS 公司产品，冷吡啉相关的周期性综合征(Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes，CAPS) ，已经上市(2009年6月17美国FDA，2009年10月29日欧盟EMEA批准) 。2、Stelara ， Ustekinumab，人源化单克隆抗体，抑制IL-12和IL-23 的活性，Centocor Ortho Biotech公司产品，治疗中度和重度银屑病，已经上市。,本 章 小 结,1.掌握自身免疫与自身免疫病的概念；2.理解自身免疫病的特点、自身免疫病的发生机制及防治原则；3.了解自身免疫病发生的相关因素。,
