糖尿病药物治疗及进展ppt课件.pptx

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1、糖尿病药物治疗及进展,岳阳市一人民医院内分泌 孙清元,惊人的数字！,目前在上海、北京、广州等大城市糖尿病患病率已达8%左右,亦即每12个成人中就有一人患糖尿病按IDF的估算,我国每年将有新发糖尿病患者101万,亦即每天有新发糖尿病患者2767人,或每小时有新发糖尿病患者115人,糖尿病治疗五驾马车,糖尿病教育贯穿治疗的始终，减少无知所付出的代价！,糖尿病的药物治疗,口服降糖药 胰岛素,正常的食物代谢过程,胰岛素帮助葡萄糖在组织细胞中的转运和利用,糖原分解,胃肠道吸收葡萄糖,胰腺分泌胰岛素,口服降糖药的分类,促胰岛素分泌剂 1）磺脲类 2）苯甲酸类增加胰岛素的敏感性 1）双胍类 2）胰岛素增敏剂

2、葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类药物的作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性的结合，关闭K+通道，使膜电位改变，开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌。外周作用： 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗,不同亚型KATP通道的分布及特性,SUR1/Kir6.2:主要分布于胰腺B细胞SUR2A/Kir6.2:存在于心脏组织SUR2B/Kir6.X:SUR2B和Kir6.1或Kir6.2共同表达形成的通道，与血管平滑肌细胞上通道具有相同的钾通道调节因子。*SU类药物选择作用越高，心血管付作用越小。,第三代磺脲类药物格列美脲,所结合的SU受体部位于65KD亚单位（不

3、是140KD亚单位）结合快，解离快。降糖作用显著，有效药物浓度低。刺激胰岛素分沁作用轻，可延缓B细胞功能衰竭。低血糖事件发生率低。对钾通道选择性好。增加体重不明显。胰外降糖作用明显。每曰服一次，依从性好。,磺脲类药物的付作用,主要付作用为低血糖-低血糖的发生不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，可导致永久性神经损害。可能的不良心血管反应。过敏、消化道反应等。,苯甲酸类,瑞格列奈；那格列奈与SU类结合位点不同。同为胰岛素促泌剂。能恢复早时相的胰岛素分泌。起效快、消失快，1h内达到最大血药浓度。92%原型从粪胆排出，可在肾功能不全的2型糖尿病患者中安全使用。低血糖发生率低。,双胍类药物作

4、用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,双胍类药物,种类：苯乙双胍；二甲双胍作用机理未明：可能为： *减少肝脏葡萄糖的输出 *促进外周组织葡萄糖的利用 *减少小肠葡萄糖的吸收。为2型糖尿病肥胖患者的首选药物从肾脏中清除,二甲双胍的优点,降糖作用显著，存

5、在剂量效应关系。最小0.5g，最佳2.0g，最大2.5g在治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸酸中毒使用范围广，肥胖、胰岛素增高者首选不增高胰岛素水平，不增加体重，可保护B细胞。具有调脂、抗凝作用单独用不发生低血糖,双胍类药物的付作用,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸酸中毒 多发于老年人、肾功能不全的患者、其他可能伴有酸中毒的疾病服用苯乙双胍的患者相对较多发,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,高选择性激活PPARr，增加胰岛素的敏感性。促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖撮取。曲格列酮主要从肝脏排泄，罗格列酮主要经肾排泄,噻唑烷二酮类药物的付作用,头痛、乏力、腹泻与SU类或胰

6、岛素类合用，可发生低血糖部分患者体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少,葡萄糖苷酶抑制剂,作用机理：,葡萄糖苷酶的付作用,主要为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,22,目前2型糖尿病治疗面临的问题,Is there a solution?,随着2型糖尿病的进展:,HbA1c, PPG及FPG 控制愈加困难,体重增加,治疗增加了低血糖风险，影响达标,细胞功能逐渐减退,什么是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）?,包含31个氨基酸的多肽在胃肠道L细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来由摄取的食物刺激分泌Incretin家族成员 Incretin

7、s是一组天然的糖调节多肽GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员,GLP-1对各靶组织的作用,Drucker DJ. Cell Metab. 2006,3:153-65,血糖逐渐恶化,体重增加,增加低血糖风险,细胞功能逐渐减退,问题,GLP-1,有效降低血糖 增加胰岛素分泌及生物合成， 降低胰高血糖素分泌 延缓胃排空速度 增加细胞量（动物模型）,延缓疾病进展 增强细胞葡萄糖敏感性 增加细胞量（动物模型）,体重减轻 延缓胃排空速度 增强饱腹感 减少食物摄入,不增加低血糖风险 血糖依赖性增加胰岛素分泌,Adapted from Vilsbll et al. J Clin Endocri

8、nol Metab 2003;88:220224.,2型糖尿病患者 (n=6),健康个体 (n=6),i.v. bolus GLP-1 (15 nmol/l),Intact GLP-1 (pmol/l),Time (min),5,5,15,35,45,0,500,1000,25,t = 1.52.1 minutes (i.v. bolus 2.525.0 nmol/l),酶切高清除速率 (49 l/min),内源性GLP-1由于半衰期极短，临床应用受到限制,如何使GLP-1的治疗成为现实？,抵抗DPP-IV降解的GLP-1类似物（ GLP-1受体激动剂，Incretin拟似物）如 Liragl

9、utide，Exenatide 目的： 提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂，Incretin增强剂）如Vildagliptin，sitagliptin 目的： 防止内源性GLP1降解，提高血浆浓度,口服降糖药物的联合应用,糖尿病胰岛素治疗,1921 ,Canada,Banting & Best1921,Ted Ryder-首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素分泌和代谢,基础状态: 血糖70-110mg/dl, 分泌1u/1h高血糖时: 分泌5u/1h低血糖时 (30mg/dl ): 停止分泌肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6

10、:3:2门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍;半衰期: 内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20minC-P : 5% 在肝脏代谢;C-P半衰期 : 11.1 min; C-P 外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素分泌与血糖的关系,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,3002001

11、000,0 20 40 60 80,时间(分钟),血 浆 胰 岛 素,第一时相,第二时相,葡萄糖= 7.9mmol,餐后高血糖加速细胞功能衰竭,UKPDS,细胞功能(%),诊断后年数,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病重要的发病机制胰岛素分泌缺陷随病程的延长而加剧大部分糖尿病病人最终需要胰岛素来控制血糖,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷： 2型糖尿病发病机理,2型糖尿病的病理生理: 餐时胰岛素分泌缺陷,FPG 8 mmol/l,FPG 12 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.0

12、0,0.80,0.60,平均胰岛素 (nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,2型糖尿病患者,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,纠正胰岛B细胞功能障碍2型糖尿病治疗的重要组成部分,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,胰岛素的历史,1889年 胰腺与糖尿病的关系 -德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病1921年 制备出胰岛素 -Banting和Best1926年 重结晶胰岛素

13、-重结晶胰岛素于40年代开始广泛应用1936年 PZI -与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间1946年 NPH -N,中性; P,鱼精蛋白; H,Hagedorn-发明者,胰岛素的历史,1961年 中性胰岛素1970年 单峰胰岛素 -胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的 发展(层析技术)1973年 单组份胰岛素 -离子交换技术、分子筛技术1980年 半生物合成人胰岛素 -化学修饰，酶切割技术1981年 生物合成人胰岛素 -基因重组(rDNA)1992年 胰岛素类似物 -短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素(诺和锐TM) -长效类似物：Detemir 、Glargin,药用胰岛素种类,动

14、物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素预混人胰岛素 胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物,胰岛素的来源和纯化,动物胰岛素：猪、牛人胰岛素：人工合成两种合成方式：大肠杆菌酵母菌（yeast) 人和动物的差别：结构纯度亲水性,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,

15、Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,基因重组人胰岛素具有最低的免疫原性,抗体浓度（0.1u/L）为阳性,使用单组份猪胰岛素治疗（n=48）,使用单组份人胰岛素治疗（n=15）,IgG胰岛素抗体（u/L）,IgG胰岛素抗体（u/L）,0.1,0.3,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,0.9,0.7,0.5,Peacock I.et al。 The Lancet, January 1983: 149-152,动物胰岛素的副作

16、用,免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）,胰岛素按作用时间分类,超短效速效胰岛素类似物： Aspart, Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素: 普通胰岛素，人短效胰岛素中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液： NPH,预混人胰岛素长效胰岛素锌悬浊液: PZI长效胰岛素类似物 : Detemir，Glargine,速效胰岛素类似物在单体相互作用区引入突变,氨基酸B28 B29 T50% 人胰岛素Pro Lys 2 hour诺和锐Asp Lys 1 hour优泌乐 Lys Pro 1hour,1,20 28,28 20,1,Long-actingOr interm

17、ediatinsulins,胰岛素在皮下组织的吸收,Short-acting(soluble) insulin,Tissue-boundinsulin,Insulin crystalor particle,Hexamer,Dimer,Monomer,Dissolution,Dissociation,Diffusion,Capillary,Monomer,Aspart(诺和锐) 与Lispro的区别,23 24 25 26 27 28 29 30,Insulin,Aspart,Lispro,23 24 25 26 27 28 29 30,常规人胰岛素,迅 速 解 离,胰岛素类似物Aspart，L

18、ispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,双相胰岛素的概念-人胰岛素30R,双相胰岛素的概念-人胰岛素30R,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30 -更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐30,长效胰岛素类似物,诺和平（Detemir）甘精胰岛素（Glargine）,诺和平（Detemir）LysB29（N-tetradecanoyl十四烷酸des（B30）human insulin,诺和平的生理特点,特异的与白蛋白结合白蛋白结合延长了： 从皮下注射点的吸收 循环中诺和平的吸收白蛋

19、白缓冲了诺和平胰岛素活性的变异无安全顾虑,诺和平长效的机理,在皮下注射点 六聚体的稳定性 白蛋白结合 六聚体间相互作用在循环中 白蛋白结合在组织间液 白蛋白结合,长效胰岛素类似物glargine,NH2端增加了2个精氨酸，致等电点由5.3提高到6.7在A链A21位置电荷中性的甘氨酸取代天门冬氨酸，致六聚体更加稳定少量锌30mg/L加入配方，导致皮下形成结晶，延缓吸收在微酸性环境（ph4.0)可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收,2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案,恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式,胰岛素使用适应证（1）,1型糖尿病 2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢

20、性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病)肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素 增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,胰岛素治疗的适应证（2）,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗初发2型糖尿病空腹血糖较高的，可短期用胰岛素治疗,胰岛素治疗方法,补充治疗 替代治疗,2型糖尿病的胰岛素补充治疗,在2型糖尿病病程的晚期：大多数的2型糖尿病患者需要补充胰岛素来使血糖得到良好的控制。在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候，可采用口服降

21、糖药和中效或预混胰岛素的联合治疗 。当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，而采用每日多次胰岛素注射治疗或连续皮下胰岛素输注治疗（胰岛素泵治疗）。此时胰岛素的治疗方案同1型糖尿病,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷,胰岛素补充治疗的建议,继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 IU/kg 监测血糖根据

22、空腹血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU 空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化),睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂，二甲双胍,替代治疗方案（1）,两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药， 如a糖苷酶抑制剂或二甲双胍3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH

23、用量不足，可导致FPG控制不满意,替代治疗方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低 血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗,替代治疗方案（4）,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式,替代治疗方案（5）,胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患

24、者费用昂贵,2型糖尿病患者短期胰岛素强化治后，考虑重新恢复口服药治疗指证,空腹及餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到30u以下 空腹血浆C肽0.4nmol/L 餐后C肽0.8-1.0nmol/L 因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗 应激已消除,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.02型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重,胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH2

25、0%胰岛素泵（CSII） 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量进食),胰岛素强化治疗的禁忌证,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者,胰岛素替代治疗的注意点（1）,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素联合给药 NPH:起效时间3小时，达峰时间68

26、小时，持续时间1416小时。NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,应激性高血糖时胰岛素的使用,应激性高血糖,无论有无糖尿病史，应激条件下随机血糖11.1mmol/l即应该开始胰岛素治疗,应激性高血糖禁食状态,静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素起始剂量0.1 IU/Kg/h，每小时监测血糖，如果1小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增血糖控制目标：710（mmol/l）,注意,高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大一旦血糖降低到10mmol/l左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降,应激状态可进餐,胰岛素强化治疗三餐前立即注射速效胰岛素类似物+ 睡前NPH或三餐前30分钟注射短效人胰岛素+ 睡前NPH,谢谢！,