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1、糖尿病痛性神经病变Painful Diabetic Neuropathy,糖尿病神经病变流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断 糖尿病痛性神经病变的治疗,目录,PDNP的流行病学特点,周围神经病变是最常见的DM慢性并发症，约30-50%。1626%的DM发生PDNP，占DNP的4050%PDN： unreported (12.5%) untreated (39%).U.K的调查:英国住院患者中，44%的 70-79岁的DN病程15-20年的DM患者，约50%发生PDNP 仅 65% 的患者接受治疗其中77% 神经痛持续5年以上，23%至少持续1年后缓解,Daousi
2、C,et al. Diabet Med 2004;21:976982. Boulton, A. J. et al. Diabetes Care 28, 956962 (2005,评估美国神经性疼痛的发病率*,*27亿人接受调查,Adapted from Bennett GJ. Hosp Pract.1998;33;95-114.1.Schifitto G et al. Neurology.2002.58;1764-1768.,%,NGT IFG IGT Diabetes,糖尿病及糖尿病前期神经痛的患病率,MONICA/KORA Augsburg Surveys S2+S3,NGT= norma
3、l glucose toleranceIFG= impaired fasting glucoseIGT= impaired glucose tolerance,MNSI 2 and pain in the distal lower limbs,Ziegler et al., Pain Med 2009; 10: 393-400,Zhang B et al. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2002, 24:452-456.,0,10,20,30,40,50,60,并发症,百分比 (%),31.5,39.7,51.1,41.8,9.3,17.3,25.1
4、,下肢血管病变,视网膜病变,糖尿病肾病,糖尿病神经病变,高血压,冠心病,心血管疾病,针对中国2型糖尿病患者并发症统计的回顾性研究 1991-2000年,中国糖尿病患者并发症的发病率高,N = 3469,80%以上的具有周围神经病变并发症的患者，正经受着神经痛的折磨,糖尿病痛性神经病变的流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断 糖尿病痛性神经病变的治疗,目录,糖尿病神经病变的发病机制,遗传因素神经缺氧/缺血氧化应激多元醇旁路过度活跃：晚期糖化终末产物增加（AGE-AGER-NFkB）亚麻酸缺乏蛋白激酶C，特别是对碘氧基苯甲醚增加NGF障碍异常的免疫机制（炎症反应）,综合机
5、制假说,PDN的疼痛机制,DPN的机制也参与PDN的发生根据基础研究推测：传导疼痛的有髓纤维(Adelta)和无髓纤维C(C纤维)受损或再生时可产生自发性神经冲动高血糖本身能够增加疼痛感受。脊髓背角神经元兴奋性过高和自发性活动过强：丫一氨基丁酸(GABA)在疼痛的脊髓调制中主要是抑制性神经递质。PDZ蛋白能调节G蛋白偶联受体(GPRC)信号传导特性，与神经病理性疼痛的产生和弱化5一HT的作用相关。,糖尿病痛性神经病变的流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断 糖尿病痛性神经病变的治疗,目录,PDN的诊断,DPN？疼痛的病史回顾疼痛的评价（严重程度、频率）-量化生活质量、
6、精神情绪评价排除其它神经疼的病因,症状性诊断,神经痛的描述和常见术语,患者对疼痛的常见表述:电击样、烧灼样、发冷感、针扎样、麻刺感和发痒感疼痛术语感觉倒错（Allodynia）对正常情况下不能诱发疼痛的刺激产生的疼痛反应痛觉缺失（Analgesia）对正常情况下导致疼痛的刺激无反应痛觉过敏（Hyperesthesia）对正常情况下导致疼痛的刺激产生疼痛反应的增强对刺激的敏感度增加，除外特殊感觉痛觉过度（Hyperpathia）一种以对刺激特别是重复刺激有异常疼痛反应为特征的综合征，伴有阈值的增加痛觉迟钝（Hypoalgesia）对正常情况下导致疼痛的刺激疼痛反应的下降感觉迟钝（Hypoesth
7、esia）对刺激的敏感度下降，除外特殊感觉dysethesias（不愉快的异常感觉）和paresthesias（异常感觉，并非不愉快）:痒感、麻木、麻刺感和针尖感,神经痛患者评价,起病及病程部位及分布性质强度加重/缓解因素伴随症状/体征相关因素情绪/情感困扰功能性活动（如睡眠）对治疗的反应,糖尿病痛性神经病变的生理和心理症状,生理症状,持续疼痛、烧灼和瘙痒复发性的严重针刺样或切割样疼痛轻触摸的疼痛反应痛觉过敏感觉过敏（对触摸过度反应）感觉和/或睡眠异常,心理症状,失眠或思睡焦虑、抑郁厌食-体重下降性欲减退自杀倾向生活质量下降,糖尿病痛性神经病变表现,急性痛性神经病变：持续时间在3-6个月内（包
8、括胰岛素神经炎综合征）慢性痛性神经病变：持续3-6个月以上 细纤维神经病变粗纤维神经病变,急性痛性神经病变(Acute Painful Neuropathy),insulin neuritis：胰岛素（磺脲类）治疗后，自限糖尿病早期感觉异常和疼痛（细纤维病变）夜间加剧，足部比手多见疼痛的表现和程度异质性明显：严重的自发疼痛严重时可致残；对疼痛的描述可以有烧灼、针刺、尖锐疼等；伴随疼痛还有感觉异常和感觉扭曲：麻木、针刺、冷感,糖尿病性神经恶液质：严重抑郁和体重下降；男性多见；可发生糖尿病的任何阶段；自限性，对简单的对症治疗反应好急性痛性神经病变需要通过排除其他多种急性痛性细纤维神经病变而诊断,急
9、性痛性神经病变(Acute Painful Neuropathy),慢性痛性神经病变(Chronic Painful Neuropathy),发生比较晚，持续时间长，衰弱症状从感觉伤失到发生自发疼痛，往往同时存在；且疼痛消失并不是症状改善而可能是神经元损伤神经痛：自发性疼痛、刺激依赖性疼痛和刺激诱发疼痛常导致对麻醉药和止痛药耐受，甚至成瘾对各种治疗抵抗,细纤维神经病变(Small-Fiber Neuropathies),C纤维性疼痛烧灼或刀刺性痛 ，疼痛比较表浅触觉疼（非疼痛刺激引起）痛觉过敏感觉异常感觉迟钝痛觉和温度觉伤失内脏痛觉伤失自主神经功能异常：出汗、皮肤干等,粗纤维神经病变(Larg
10、e-Fiber Neuropathies),粗纤维支配：运动功能、震动觉、位置觉、温度觉感觉和/或运动神经病变深部“咬”痛震动觉、位置觉伤失深腱反射伤失足部发热-“hot foot”肢体无力症状比较轻微，包括麻木、踏棉花感等 发生“Charcot foot.”危险增加,疼痛评分及问卷量表,LANSS 疼痛评分麦吉疼痛问卷视觉模拟及口头描述评分神经病变疼痛评分神经病变总体症状评分Dycks 神经病分级,糖尿病神经病变评分量表和生活质量量表,糖尿病神经病变评分量表下肢神经损害评分(NIS-LL)密西根神经病变筛选表(MNSI)密西根糖尿病性周围神经病评分(MDNS)神经系统症状评分(NSS)生活质
11、量量表QoL（quality of life measures）:神经病变患者生活质量(NeuroQoL)诺汉丁健康概况The Nottingham Health Profile The audit of diabetes dependent quality of life questionnaire (ADDQoL) The Problem Area Diabetes Scale,疼痛强度评估-直观模拟量表,鉴别诊断,创伤性疼痛 非糖尿病原因的神经痛继发于肿瘤浸润的神经病中毒 (e.g. 酒精)感染：疱疹后疼痛、HIV感觉神经病 医源性：乳腺切除术后疼痛 、药物相关 (如化疗)其它综合征：幻
12、肢痛、三叉神经痛、中枢性神经痛综合征、中枢性卒中后疼痛综合征、多发性硬化疼痛、帕金森病疼痛、脊髓损伤疼痛,糖尿病神经病变的分类及流行病学糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断 糖尿病痛性神经病变的治疗,目录,糖尿病痛性神经病变的治疗,代谢控制和危险因素干预是糖尿病神经病变治疗的基石 基于神经病变发病机制的治疗症状治疗：神经痛的治疗 危险因子和并发症的干预和治疗,强化治疗对神经病变发生/发展的影响,+ = benefit; = no effect; (*) = only n=217 patients available after 15 years out of n=3.836 a
13、t baseline; (*)=Significant difference between ST and IT for VPT on the hand but not foot; ()= only NCV in the upper but not lower limbs available; ()= effects of ACE inhibitors, antioxidants, and statins not discernible from those of glycemic control; #increased mortality on intensive treatment.ST
14、=标准治疗; IT = 强化治疗; NCV =神经传导速度; VPT =振动觉阈值; HRV =心率变异,神经病变事件的危险因素,New Engl J Med 2005; 352: 341350.,n1101，1型糖尿病患者,无冠心病及视网膜病变,高血压,BMI,吸烟,HbA1c,HbA1c的变化,糖尿病病程,甘油三酯,总胆固醇,危险比,2型糖尿病患者的慢性并发症及多因素干预,N Engl J Med 2003; 348:383-393,针对神经病变发病机制的治疗,醛糖还原酶抑制剂(ARIs)抗氧化剂-依 达拉奉(Edaravone ）、-硫辛酸（ALA)PKC抑制剂亚麻酸（g-Linolen
15、ic Acid）改善神经缺血/缺氧状态神经营养因子（neurotrophic factors）神经内分泌调节药物：神经妥乐平，激素,醛糖还原酶抑制剂,托瑞司他（Tolrestat）、 zenarestat、 fidarestat 、epalrestat机制：减少山梨醇和果糖蓄积减轻氧化应激证据：小样本研究tolrestat, zenarestat 改善症状 fidarestat : 耐受性好 Eparlestat ：在日本和中国应用 无证据支持其应用,-硫辛酸治疗DPN的作用机制,Uma Singh and Ishwarlal Jialal，Alpha-lipoic acid suppleme
16、ntation and diabetes，Nutr Rev. 2008，66(11): 646-57.章晓燕等，-硫辛酸与糖尿病周围神经病变.国外医学内分泌血分册,2005,25(4):262-4,-硫辛酸,-硫辛酸改善DPN症状和体征,Ziegler D, et al. Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant -Lipoic Acid: a Meta-Analysis. Diabet Med 2004;21(2):114-121,-硫辛酸改善神经功能,Reljanovic M, et al.
17、Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (-lipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res. 1999;31(3):171-179,改善神经髓鞘脱失（提高神经传导速度）改善神经轴索变性（提高神经动作电位波幅),PKC抑制剂-鲁伯斯塔
18、,鲁伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate）抑制PKCFDA批准用于治疗中到重度非增殖性糖尿病视网膜病变在糖尿病肾病治疗的适应症-上市注册试验症状性PDN-RCT研究结果-disappointed,-亚麻酸（Linolenic acid）与PDN,多中心，随机，双盲，平行组，1年111 例，GLA 480 mg/day vs 安慰剂上下肢 MNCV, SNAP, CMAP, 冷热阈值, 感觉, 腱反射, 及肌肉力量的标准测试1年后所有16项参数均显著改善 ，代谢控制好的有效性更佳结论：GLA能显著改善DPN的症状和电生理参数,Diabetes Care. 1993 Jan;16
19、(1):8-15.,改善神经缺血/缺氧状态,血 管紧张素转换酶抑制剂(ACEI）介 导内皮来源舒张因子(EDRF)的释放和血管内皮依赖的血管舒张证实可以提高轻微神经病变的电生理评估（非RCT研究）群多普利提高排神经运动纤维NCV、M波波幅和F波潜伏短效扩血管剂isosorbide dinitrate：改善糖尿病神经痛症状前 列腺素E(PGE)：扩 张 血管、减低血液粘稠度、抗血小板聚集；对受损神经功能的恢复也有促进作用西洛他唑,消心痛喷雾治疗慢性糖尿病痛性神经病变,Diabetes Care 25:16991703, 2002,随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计（n=22）A double-bl
20、ind placebo-controlled cross-over study,改善神经营养及促进神经生长,维生素B12-甲钴胺Benfotiamine：脂溶性维生素B1rhNGF：于PDN患者神经轴索的修复和再生胰岛素样生长因子（IGF-1)神经营养因子一3(NT-3)人 肝细胞生长因子(HGF),rhNGF在糖尿病多发神经病变患者中的有效性及安全性,JAMA. 2000;284:2215-2221,研究参与者,2380例患者入选,1019例随机分组,安慰剂组515例,rhNGF组504例,54例患者未完成研究： 20例 不良事件 34例 其他原因,86例患者未完成研究： 48例 不良事件
21、38例 其他原因,461例完成研究,418例完成研究,442例可用病例,394例可用病例,对所有随机患者的NIS-LL进行范畴分析,JAMA. 2000;284:2215-2221,NIS-LL变化,改善,未变,加重,P值,患者例数N（）,安慰剂,25,对于没有完成实验的患者，采用最后一次有效的下肢神经损害评分（NIS-LL）。rhNGF可能会与人类神经生长因子再次结合。P值是实验结束后通过对各组患者数据调整后用CMH方法对rhNGF组与安慰剂组进行比较得出的。,JAMA. 2000;284:2215-2221,日常生活能力,生活质量,强度评分,感觉症状,感觉评分,神经妥乐平对痛性糖尿病神经病
22、变的治疗作用,神经妥乐平对2型糖尿病神经损害的自发性疼痛有较好的疗效，对冷、热、振动感觉恢复有一定的作用；对NCV没有影响,汤正义等。中国新药与临床杂志，2005，24（4）：307,基于糖尿病神经病变可能的发病机制的治疗,异常,多羟基化合物通路,化合物,治疗目标,随机临床试验状况,肌醇,亚麻酸合成,氧化应激,神经缺氧,蛋白激酶C,C肽,神经营养作用,长链脂肪酸 代谢,非酶糖基化,醛糖还原酶抑制剂,神经山梨醇,索比尼尔,托瑞司他,泊那司他,唑泊司他,折那司他,利多司他,法地司他,雷尼司他,依帕司他,撤回（不良事件）撤回（不良事件）无效撤回（轻微影响）撤回（不良事件）撤回（不良事件）期临床试验中
23、有效期临床试验中有效日本上市,肌醇亚麻酸硫辛酸,维生素E,神经肌醇,必需脂肪酸代谢,氧自由基,氧自由基,不确定,撤回（有效性欠佳）,随机临床试验中有效（研究进行中）,一项随机对照试验中有效,期临床试验中有效期临床试验中有效期临床试验正在进行期临床试验正在进行,期临床试验中有效无效无效,撤回,神经血流量,血管扩张神经ACE抑制剂,前列腺素类似物PhVEGT基因转录,血管发生,PKC抑制剂（鲁伯斯塔）,神经血流量神经血流量,C肽神经生长因子（NGF）BDNF,神经恢复，生长神经恢复，生长,左旋肉碱无效氨基胍,长链脂肪酸聚集,晚期糖基化终产物聚集,神经痛机制及症状治疗的靶点,右甲吗喃,托吡酯/普瑞巴
24、林/加巴喷丁/卡巴西平/TCAs/胰岛素/拉莫三嗪,卡巴西平/托吡酯/普瑞巴林/加巴喷丁,卡巴西平/普瑞巴林/加巴喷丁,辣椒素可乐定拉莫三嗪,TCAs/SSRIs/SSNRIs2肾上腺素拮抗剂反胺苯环醇，氧可酮CR,控制神经痛的目标,恢复抑制性神经递质-GABA阻断外周神经的敏感性-阻断钠通道阻断中枢敏感性在2亚单位调整Ca2+通道,神经性疼痛的药物治疗,*为多发性痛性神经病变时FDA批准使用的药物。FDA批准在严重慢性疼痛的病人中使用此类药物，但患者需得到鞘内治疗的许可,DPN的疼痛症状治疗-抗抑郁药,三环类抗抑郁药突触后去甲肾上腺素和血清素的再摄取最有效；拟胆碱能的副作用(低血压等） 阿米
25、替林或去甲替林 10 mg睡前（到25mg）单用或与加巴喷汀（gabapentin）联用.地昔帕明（pertofran）和去甲替林：镇静作用较弱副作用小,pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081,SNRIs类抗抑郁药,去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂：马普替林maprotiline ( ludiomil) 曲唑酮(trazodone) : - 有效，缺乏RCT研究万拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏RCT研究度洛西汀（ duloxetine）-FDA批准,度洛西汀改善24h平均疼痛积分,Pain 2005; 116:109118.,Zieg
26、ler et al, Diabetes Care 2007; 30: 664-9,糖尿病痛性神经病变中，治疗前疼痛严重程度可以预测duloxetine的有效性 (3 trials pooled),简明疼痛量表 (BPI):,PlaceboDuloxetine,DPN的疼痛症状治疗-抗惊厥药,普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批准用于PDNP加巴喷汀（ gabapentin ）: FDA批准用于PDNP作用机制不明；耐受性好；有效性与三环类相似；剂量 900 mg/d to 3600 mg/d 卡马西平（carbamazepine） : 阻断突触前作用；降低兴奋性神经递质的释放 镇痛作用
27、迅速； 50-100mg BID，最大剂量 1200mg/d苯妥英钠（phenytoin） : 改善疼痛和感觉异常 (100 mg tid)苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（ valproic acid）：需RCT拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal) : 有效；无RCT研究,pharmacotherapy 2001; 21 (9): 1070-1081,普瑞巴林,普瑞巴林CI-1008，(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸是-氨基丁酸(GABA)的类似物普瑞巴林是一种alpha2-delta(2-)的配体(与电压-门控钙离子通道相关的一种辅助蛋白 )，与此位点
28、的牢固结合可导致神经末稍的钙离子内流减少，同时减少一些神经递质(谷氨酸,去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺及P物质) 的释放 普瑞巴林主要作为止痛剂、抗惊厥药及治疗神经性疼痛和急性组织损伤导致的疼痛：广周围神经痛（NeP）、泛焦虑障碍（GAD）、癫痫、纤维肌痛,普瑞巴林治疗痛性糖尿病神经病变,Diabetes Care 2008; 31: 14481454,普瑞巴林治疗糖尿病痛性神经病变-荟萃分析,DPN的疼痛症状治疗-其它止痛药,opoids : 辅助止痛，迅速易耐受 ，成瘾等曲马多（tramadol）、羟考酮（ Oxycodone）、吗啡NSAIDs : 辣椒素（capsaicin，外用）:
29、 去除P物质极少全身不良事件pain reduction (40 % vs 27.8% placebo)口服药物不能耐受时的选择,DPN的疼痛症状治疗-其它止痛药,抗帕金森药物- 左旋多巴（levodopa alpha-受体激动剂-可乐定（clonidine ）己酮可可碱（pentoxifylline ）: 右美沙芬（ dextromethorphan） : 拮抗谷氨酸受体（弱）抗心律失常药:阻断钠通道，适用于切割痛或烧灼痛美西律（mexiletine） -150 to 200 mg2x/d利多卡因（ lidocaine）,DPN的疼痛症状治疗-中医中药及非药物治疗,中药针灸经皮电刺激神经（ Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation ，TENS)调频电磁刺激神经治疗,推荐概要,Neurology,2011;76:11,糖尿病痛性神经病变根据合并症选择的治疗,+ favorable, _ unfavorable,小结,疼痛是糖尿病神经病变的一种症状，而不是一种DN类型；约 30-50% DM发生痛性神经病变 诊断应包括症状、神经系统功能体检、QST及电生理检查、症状及生活质量评分等 治疗应包括全面代谢控制和危险因素干预、针对机制治疗、对症治疗和非药物治疗特别重视心理情绪干预 ，改善生活质量,谢 谢,
