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1、糖皮质激素在风湿病中的应用,高冠民郑州大学一附院,主 要 内 容,风湿性疾病概述风湿病分类治疗原则激素应用的若干问题机制剂量品种疗程副作用,什么是风湿性疾病,骨内科:是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，它包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织（肌、肌腱、韧带等）的疾病。,RA和其它滑膜病变为主的疾病强直性脊柱炎及感染相关的风湿病结缔组织病代谢异常和退行性病变局部疼痛,风湿性疾病的共同病理特点,炎症反应 免疫相关 血管病变,炎症反应,发热,疲乏,消瘦，关节肌肉痛等非特异征白细胞、血小板升高、贫血血沉快，C反应蛋白高、铁蛋白高、补体高等局部组织病理 关节炎、肾炎 肺炎等，炎症
2、细胞、炎症因子侵润,尿是肾脏病的一面镜子， 血沉是风湿病的一面镜子,风湿病和免疫,风湿科免疫科风湿免疫科临床免疫科临床免疫风湿科,免疫不稳是常态免疫稳定是趋势,机体有自我平衡自我恢复的能力医生的作用是帮助这个过程而不是相反,自身免疫的临床线索,高球蛋白血症球蛋白升高免疫复合物病 循环免疫复合物 小血管炎各种自身抗体,风湿免疫性疾病相关自身抗体,# 抗核抗体谱 ANA -IIF 、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体# 抗磷脂抗体谱 抗心磷脂抗体、抗2GP1抗体# 抗中性粒细胞胞浆抗体谱 ANCA-IIF、PR3 MPO# RA早期诊断相关抗体 RF 、 AKA、抗CCP抗体、RA33,动脉炎,血 管
3、 病 变,血管炎,大血管: 充血 淤血 缺血性改变 间歇性跛行,不对称血压,无脉,杂音中等血管:皮肤丘疹,溃疡,网状青班,指端坏疽,神经炎,动脉瘤小血管:红斑,风团,紫癜,水泡, 牙龈出血,肉芽肿,甲下出血,眼炎肾炎等脏器损害小静脉:可触及的紫癜,荨麻疹,毛细血管:淤点,淤斑,充血,何时考虑病人得了风湿病,骨内科 肌肉关节疼痛炎症性疾病 炎症反应系统性表现 单系统疾病无法解释自身免疫病 自身抗体产生,狭义风湿病,就是系统性自身免疫性炎症性疾病,Spondyloarthritis sacroiliitis, enthesitisRheumatoid arthritis errosive syno
4、vitisSystemic sclerosisSmall vessel vasculopathy and fibrosisSjgrens syndrome lymphocytic destruction of exocrine glands,Hallmark- Special Target,炎症和免疫- 治疗的主题,解除原因 -平衡免疫紊乱可逆性病变(炎症) -逆转不可逆性病变(硬化 纤维化 骨化) -维持功能,糖皮质激素是所有药物里面最家喻户晓的药物，所有有关用药的评价都发生过,风湿医生的“法宝”，风湿病人的“鸦片”万金油、药物之盐、之调味酒、之双刃剑、之双面人,一个医生感觉他用激素还可以的
5、时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生,当同行也认为他用糖皮质激素还可以的时候，他就成了专家,好医生不会轻易更改别人的方案好医生的方案不会轻易被人更改,当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及,中国医生必然是大家和大师,营养师，康复师，律师，护师，会计师，心理师，气功师教育家，科学家，武术家，辩论家，谈判家，社会活动家唯有医学家难于担当，所以总是跟在欧美国家医生的后面,非靶向药,糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用,3个W，Why what whe
6、n，如果不明白，只有一个选择“不用”,用药如用刑,没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，,激素用于风湿病治疗观念的演变与更新,在SLE、PM/DM、系统性血管炎首选药物在RA治疗中，经历了戏剧性的变化在DMARDs确立前，GC与NSAIDs一起，被认为是王牌药物随着DMARDs作用的肯定，GC被认为是一种“桥接”（bridge）治疗方法新近研究认为：同样具有改善病情的作用,如何应用“激素”,病情较轻，大多不必用 纤维肌痛综合征、骨关节炎、强直性脊柱炎等疗效确切，力争早期用 狼疮肾炎、狼疮脑病、血管炎等模棱两可，用还是不用？ 类风湿关
7、节炎、干燥综合征、硬皮病 合并肺动脉高压、肺间质纤维化等,一位前辈医生的苦恼,原河南医科大学一附院某护士，我院多名职工家属，50余岁，类风湿关节炎合并肺间质纤维化10年，长期坚持小剂量激素治疗 我院知名教授随诊某年（至少十年前），北京协和医院某更知名呼吸科教授会诊，大谈激素无效论，遂减量并停药三月后呼吸衰竭死亡,循证医学给每一个病人目前最好最适合的治疗,用药的决策是基于患者的利益, 需要诚心诚意地( conscientiously ) 、明确地( explicitly)和明哲地( judiciously)运用现有的最佳证据。,究竟怎样治疗肺间质纤维化,原发/继发 稳定/静止,免疫炎症纤维化,用
8、了激素怎么办不用激素用什么,特发性肺间质纤维化治疗指南中华结核和呼吸杂志2002 年7 月第25 卷第7 期,推荐治疗方案为: 糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤糖皮质激素用法: 泼尼松或其它等效剂量的糖皮质激素, 每天0. 5 mg/ kg (理想体重,以下同) 口服4周; 然后每天0. 25 mg/ kg ,口服8 周; 继之减量至每天0. 125 mg/ kg 或0. 25 mg/ kg 隔天1 次口服。,有效没效，用了才知道,疗程: (1) 一般治疗3 个月后观察疗效,如果患者耐受好,未出现并发症和副作用,可继续治疗至少6 个月以上。(2) 已治疗6 个月以上者,若病情恶化,应停止治疗或
9、改用、合用其它药物;若病情稳定或改善,应维持原有治疗。一般多主张联合用药。(3) 已治疗12 个月以上者若病情恶化,应停止治疗或改用、合用其它药物治疗;若病情稳定或改善,也应维持原有治疗。(4) 治疗满18 个月以上的患者,继续治疗应个体化。,用了以后怎么办,Once the diagnosis of CTD is established,the severityAnd activity of the disease should be assessed regularly,效 果,副作用,继续治疗还是改弦更张,Donato etc.Arthritis & Rhmatology,2002,21
10、9-222,评价标准,疗效判定: 症状减轻,活动能力增强X线胸片或HRCT异常影像减少肺功能表现,副作用,熟知的副作用： 肥胖、脂纹、乏力、感染、骨质疏松和骨坏死、撤退综合征、消化道溃疡容易忽略的副作用： 高血压、高血脂、高血糖、发育、动脉粥样硬化,判断是否会用激素的标准是否监测病人血糖和血压,从医是一个人的修炼,心不近佛者不可为医 技不如仙者不可为医,一个真心为病人着想的医生，很少会得不到理解，一个社会不理解医生的程度，反映了这个社会变态的程度，骂人和作恶如果超过了欣赏和行善，这个社会就会被灭亡，因为我们没有灭亡，所以要相信善、要积德,选用哪一种激素？,激素类药物按其作用时间的长短分为：短效
11、激素：可的松、氢化可的松中效激素：强的松、强的松龙、甲基强的松龙长效激素：地塞米松、倍他米松改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等复方制剂：泰必治,药物治疗相关影响因素,有效性,安全性,具有较短生物半衰期,没有盐皮质激素作用,对HPA轴抑制作用小,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,肝功能不全是否适用,抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏,长效激素 地塞米松,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse, Corticotherapy,长效激素地塞米松,20151050,8AM,4P
12、M,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,短效激素可的松、氢化可的松等,虽然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用,中效激素强的松、强的松龙、甲基强的松龙,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,201
13、51050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素,用 多 少,胞浆中的激素受体（cGR）介导 GC-GR复合物调节基因转录经典途径 GC-GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体,糖皮质激素的作用机制,基因组效应 与胞浆受体结合30分钟后出现,在泼尼松30mg/日的范围内，基因组效应与泼尼松呈显著的“剂量依赖性”泼尼松介于30mg100mg /日时，“剂量依赖性”越来越小 当100
14、mg/日时，“剂量依赖性”接近于零,非基因组效应在糖皮质激素浓度较高时产生由生物膜介导，其效应在数秒或数分钟内出现,基因组效应最显著的“剂量依赖性”出现在泼尼松30250mg/日，大于250mg/日后“剂量依赖性”越来越小当1000mg/日时，“剂量依赖性”接近于零,总 效 应基因组效应与非基因组效应的总和,在泼尼松7.5mg/日时，基因组效应几乎等于总效应在100mg/日的范围内，总效应与泼尼松剂量呈显著的“剂量依赖性” 当泼尼松250mg/日时即使再增加激素剂量，而总效应的增长非常有限。当1000mg/日时，增加剂量不再增加疗效,合适的剂量和治疗方案建立在充分了解病情的基础上 Critic
15、al Elements of a Treatment Plan,活动性评价疾病严重程度的评价既往治疗效果及副作用的评价,病人主觉症状,活动性评价各种评分方法=炎症=可逆性,查体和检查,治还是不治,治 疗 时 机 的 把 握,受累器官及其严重性决定治疗的力度用什么药？多大剂量？,疾病的严重程度的评价 -损伤指数评分,同病异治，异病同治,个体化治疗的整体观权衡效果/风险比 以最小的副作用 发挥最大疗效遵循循证法则,既往治疗的效果及副作用合并疾病的评价,Tid-Qd-Qod： 在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。
16、,与肾上腺皮质受抑制的关系(泼尼松),注：表中“有”“无”表示对肾上腺皮质有无抑制,常见病例 1,72岁女性，双膝关节痛10余年，双手指关节肿痛8个月。膝痛以上楼时为重，劳累可以诱发。近8个月来双手近端指间关节、远端指间关节疼痛明显，天气变化时加重。晨僵半小时。查血ESR 24mm/h, RF（）。血常规正常。,Arthritis Arthralgias redness, swelling, warmth & painFunction lossing,不用，最多局部应用,关节腔注入,剂量以关节腔大小而定膝、髋、肩和踝关节内可用醋酸泼尼松龙2550mg 或丙酮缩去炎松己酸酯2040mg腕、肘关节
17、可减半手足小关节还要减量注入量以不引起关节部位张力增加为度丙酮缩去炎松己酸酯效果最好一次注入可保持疗效3个月以上注射间隔一般为4周，负重关节可延至812周每年不超过4次为宜注意： “氢化可的松注射液”的溶酶是50的酒精，外观虽清澈透明，但绝不可关节腔内注入,常见病例 2,18岁男性，反复低热、左膝、右踝关节肿、痛4个月。曾出现腰痛，以夜间为剧，出现夜间痛醒。2个月前出现交替性双足跟痛。1个月前出现腹股沟区痛及双臀区痛，服“布洛芬”治疗后疼痛消失。当地医院查ASO1:500，X线检查膝、踝关节未见异常。体格检查：脊柱活动度好。,脊柱关节病,少关节肿痛的附着点炎,Dr. J Rogers800 B
18、. C.,AS,sacroiliitis,AS,尽量不用，可以局部应用,常见病例 3,40岁女性，多关节肿痛2年余。关节痛以双手指关节为主，晨僵2小时。ESR，CRP升高。,类风湿关节炎,以侵蚀性滑膜炎为特点的对称性手关节的肿痛,几个误解,RF阳性+关节痛=RA RF阳性可见于5%的正常人 RF阳性可见于其他疾病ASO阳性+关节痛=风湿病/热,类风湿关节炎：“不死?的癌症”,From: J Rheumatol 1986;13:841-5,Survival(%),Survival(%),Survival(%),Survival(%),类风湿关节炎能停药吗无药缓解治疗的最高境LUMC, Nethe
19、rlands the Best study：,Ann Rheum Dis. 2008 Jul 28.,联合小剂量激素或生物制剂预后最好、减药后仍然很好并且较少需要调整方案,正规治疗的类风湿寿命延长,类风湿本身的炎症可以加重骨质疏松、易于感染、易于损伤大小血管（动脉粥样硬化、血管栓塞、骨坏死）糖皮质激素的副作用：高血压,高血糖,感染,骨质疏松，消化性溃疡，动脉粥样硬化,其它心脑血管问题, ,可以用，早期小量应用,美卓乐8mg/d，或强的松 10mg/d,常见病例4(3病人2年后),40岁女性，多关节肿痛2年余。关节痛以双手指关节为主，晨僵2小时。ESR，CRP升高。两年后出现干咳，胸闷,尽量用，
20、中大剂量应用,常见病例 5,22岁女性，反复发热、脱发、关节痛、下肢水肿3年余。发热时体温最高达39 ，多种抗生素治疗无效。关节痛以双手指关节为主，晨僵1小时。疲乏明显。血常规检查WBC、Hb及Plt均下降，尿常规蛋白+，可见颗粒管型。,所致的关节畸形,争取用，足量应用,常见病例 6,15岁女性，反复发热、口腔溃疡3年余，癫痫发作1周。发热时体温最高达39 ，多种抗生素治疗无效。血常规检查WBC、Hb及Plt均下降，尿常规蛋白+，可见颗粒管型。头颅CT如下：,颅CT诊多发病灶,属小血管炎。在 脱水剂及镇静剂基础上,甲强龙1g冲击,颅 局病灶,必须用，最大剂量挽救生命,有急性、重症脑、心、肾和肺
21、的并发 症或有明显中毒症状者首选静脉给药甲基泼尼松龙：静脉注射，中效，不需肝脏转化，副作用相对较少地塞米松：静脉注射，长效，经济，副作用相对较多，需经肝脏转化,冲击疗法,冲击疗法,大剂量才能抑制体液免疫反应抑制白细胞的趋化T细胞IL-2受体的表达等也需要较大剂量 优点：显效快，对肾上腺皮质功能无后遗 的负面影响，可迅速停用或转为常用量缺点：费用高，导致感染，高血压，高血糖等，应严格掌握适应症,有以下情况一般不使用糖皮质激素,包括:活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血、新近接受胃肠吻合术者在以下情况使用糖皮质激素时应严格掌握适应证,用药过程中密切随访,及时防治不良反应的发生,包括:严重感染(病毒、细菌、真菌感染和活动性结核等)、严重的骨质疏松、严重糖尿病、严重高血压、精神病、青光眼和病毒性肝炎等。,禁忌征,作为风湿医生，最让我们骄傲是我们朋友遍天下,良好的协作关系,总 结,风湿是系统性自身免疫性炎症疾病不同的靶标可以区分不同的风湿病抑制炎症和免疫是最主要治疗措施糖皮质激素应用是专科医生基本功长期治疗首选相对安全的中效激素要根据病情的轻重缓急来确定剂量Tid-Qd-Qod病情治疗反应监测应贯穿疾病始终,Thank you,http:/,
