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1、系统性红斑狼疮,概述,系统性红斑狼疮(SLE)是一种临床表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病，其血清具有以抗核抗体为主的大量不同的自身抗体。本病病程以病情缓解和急性发作交替为特点。,有内脏(肾、中枢神经)损害者预后较差。本病在我国的患病率为11 000，高于西方国家报道的l2 000。以女性多见，尤其是2040岁的育龄女性。通过早期诊断及综合性治疗，本病的预后已较前明显改善。,病因,一、遗传 1流行病学及家系调查资料表明SLE患者第1代亲属中患SLE者8倍于无SLE患者家庭。单卵双胞胎患SLE者510倍于异卵双胞胎的SLE发病率。然而，大部分病例不显示有遗传性。 2易感基因,二、环境因素
2、 1阳光 紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原。 2药物、微生物病原体等。 三、雌激素 女性患者明显高于男性，在更年期前阶段为9：1。儿童及老人为3：1。,发病机制及免疫异常,外来抗原(如病原体、药物等)引起人体B细胞活化。在易感者因免疫耐受性减弱，B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合，并将抗原递呈给T细胞，使之活化，在T细胞活化刺激下，B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体，造成大量组织损伤。,一、致病性自身抗体 这类自身抗体的特性为：IgG型，与自身抗原有很高的亲和力，如DNA抗体可与肾组织直接结合导致损伤；抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床
3、出现血小板减少和溶血性贫血；抗SSA抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞；抗磷脂抗体引起抗磷脂抗体综合征(血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产)、抗核糖体抗体又与神经精神狼疮相关。,二、致病性免疫复合物 SLE是一个免疫复合物病。免疫复合物在组织的沉积构成组织的损伤。免疫复合物(1C)由自身抗体和相应自身抗原相结合而成。,三、T细胞和NK细胞功能失调 SLE患者的CD8+T细胞和NK细胞功能失调不能产生抑制CD4+T细胞作用。因此在CD4+T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体。T细胞的功能异常以致新抗原不断出现，使自身免疫亦持续存在。,外来抗原,自身抗原,B细胞,结合,T细胞
4、活化的刺激,自身抗体,IgG型,肾损伤,抗PltAb,抗RBCAb,抗SSA,抗磷脂Ab,Plt减少,溶血,胎儿心脏障碍,抗核糖体Ab,综合症,神经精神狼疮,病理,本病的主要病理改变为炎症反应和血管异常。它可以出现在身体任何器官。中小血管因免疫复合物的沉积或抗体直接的侵袭而出现管壁的炎症和坏死，继发的血栓使管腔变窄，导致局部组织缺血和功能障碍。,受损器官的特征性改变是：苏木紫小体(细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块)；“洋葱皮样”病变，即小动脉周围有显著向心性纤维增生，明显表现于脾中央动脉，以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性，而形成赘生物。此外，心包、心肌、肺、神经系统等亦可出现上述基本
5、病理变化。如作免疫荧光(及)电镜检查， SLE几乎都可发现肾病变。,临床表现,临床症状多样，患者间临床表现差异较大。早期症状往往不典型。 一、全身症状 活动期患者大多数有全身症状。约90患者在病程中出现各种热型的发热，尤以低、中度热为常见，此外尚可有疲倦、乏力、体重下降等。,二、皮肤粘膜 80患者在病程中出现皮疹，包括颊部呈蝶形的红斑、丘疹，盘状红斑，指掌部或甲周红斑，指端缺血，面部及躯干皮疹。其中以颊部蝶形红斑最具特征性。40患者在日晒后出现光过敏，有的甚至诱发SLE的急性发作。浅表皮肤血管炎可表现为网状青斑。30患者在急性期出现口腔溃疡伴轻微疼痛。40患者有脱发。30患者有雷诺现象。,三、
6、浆膜炎 半数以上患者在急性发作期出现多发性浆膜炎，包括双侧中小量胸腔积液，中小量心包积液。,四、肌肉骨骼 关节痛是常见的症状之一，出现在指、腕、膝关节，伴红肿者少见。偶有因关节周围肌腱受损而出现关节畸形，关节X线片多无关节骨破坏。部分患者出现肌痛，5出现肌炎。有小部分患者在病程中出现股骨头坏死，目前尚不能肯定是由于本病所致抑或为糖皮质激素的不良反应之一。,五、肾 几乎所有患者的肾组织有病理变化，但有临床表现者仅约75，可表现为蛋白尿、血尿、管型尿、肾性高血压、肾功能不全等。早期患者以蛋白尿和尿中出现多量红细胞为常见。大部分患者在病程较早阶段，其肾损害经合理治疗后症状可以消失或缓解，也有一部分呈
7、进行性发展为肾衰竭(见所附狼疮肾炎)。,六、心血管 约30患者有心血管表现，其中以心包炎最常见，可为纤维素性心包炎或为心包积液。患者有心前区疼痛或无症状，超声心动图对诊断有很大帮助。约10患者有心肌损害，可有气促、心前区不适、心律失常，心电图有助于诊断，严重者可发生心力衰竭导致死亡。约10可发生周围血管病变，如血栓性血管炎等。,七、肺 约35患者有胸腔积液，多为中小量、双侧性。除因浆膜炎所致外，部分是因低白蛋白血症引起的漏出液。患者可发生狼疮肺炎，表现为发热、干咳、气促，肺X线可见片状浸润阴影，多见于双下肺，有时与肺部继发感染很难鉴别。少数患者可出现肺间质性病变。肺动脉高压多出现在有肺血管炎或
8、有雷诺现象患者。,八、神经系统 有25患者累及中枢神经系统，尤以累及脑为多见，故称有此器官受累者为神经精神狼疮(neuropsychiatriclupus，NP狼疮)。这类患者表现为头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍；或为幻觉、妄想、猜疑等各种精神障碍症状。有NP狼疮表现的均为病情活动者。,九、消化系统 约30患者有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等。其中部分患者以上述症状为首发，若不警惕，易于误诊。有约40患者血清转氨酶升高，肝不一定肿大，一般不出现黄疸。少数可并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻。往往是SLE发作或活动的信号。消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关。有消化道症状者需首先除外继
9、发的各种常见感染、药物不良反应等病因。,十、血液系统 活动性SLE约60有贫血，10属溶血性贫血(Coombs试验阳性)，约 40患者白细胞减少或淋巴细胞绝对数减少。约20患者有血小板减少，有的患者因血小板减少明显而发生各系统出血。约20患者有无痛性轻或中度淋巴结肿大，以颈部和腋下为多见。淋巴结病理往往表现为淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎。约15患者有脾大。,十一、抗磷脂抗体综合征(antiphospholipidantibodysyndrome，APS) 可以出现在SLE的活动期。其临床表现为动脉和(或)静脉的血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，患者血清不止一次出现抗磷脂抗体。
10、SLE患者血清中可以出现抗磷脂抗体而不一定有APS。 APS出现在SLE者为继发性APS。,十二、干燥综合征(Sgogrenssyndrome，SS) 有约30的SLE有继发性SS并存。有唾液腺和泪腺功能不全(详见本篇第五章)。 十三、眼 约15患者有眼底变化，如出血、乳头水肿、视网膜渗出物等。其原因是视网膜血管炎。另外血管炎可累及视神经，两者均影响视力。重者可在数日内致盲。早期治疗，多数可逆转。,实验室和其他辅助检查,一、一般检查 血、尿常规的异常代表血液系统和肾受损。血沉增快表示疾病控制尚不满意。,二、自身抗体 本病患者血清中可以查到多种自身抗体。它们的临床意义主要是SLE诊断的标记、疾病
11、活动性的指标及可能出现的临床亚型。最常见而有用的自身抗体依次为抗核抗体谱、抗磷脂抗体和抗组织细胞抗体。,(一)抗核抗体谱 出现在SLE的有ANA、抗dsDNA抗体、抗ENA(可提取核抗原)抗体。 1抗核抗体(ANA) 是筛选结缔组织病的主要试验。见于几乎所有的SLE患者。由于它的特异性低，它的阳性不能作为SLE与其他结缔组织病的鉴别。常需作其他自身抗体的检查。 2抗dsDNA抗体 诊断SLE的标记抗体之一。多出现在SLE的活动期，抗dsDNA抗体的量与活动性密切相关。,3抗ENA抗体 是一组临床意义不相同的抗体。 (1)抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性达99，但敏感性仅25。有助于
12、早期或不典型患者或回顾性诊断所用。它不代表疾病活动性。 (2)抗RNP抗体：阳性率40。对SLE诊断特异性不高。往往与SLE的雷诺现象和肌炎相关。 (3)抗SSA(Ro)抗体：往往出现在SCLE、SLE合并干燥综合征及新生儿红斑狼疮的母亲。合并上述疾病时有诊断意义。,(4)抗SSB(La)抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同，但阳性率低于抗SSA抗体。 (5)抗rRNP抗体：血清中出现本抗体代表SLE的活动，同时往往指示有NP狼疮或其他重要内脏的损害。,(二)抗磷脂抗体 包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等对自身不同磷脂成分的自身抗体。结合其特异的临床表现可诊断是否合并有继发性抗磷脂
13、抗体综合征。 (三)抗组织细胞抗体 有抗红细胞膜抗体，现以Coombs试验测得。抗血小板相关抗体导致血小板减少。抗神经元抗体多见于NP狼疮。 (四)其他 有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体pANCA。,三、补体 目前常用的有总补体(CH50)、C3、CA的检测。补体低下，尤其是C3下降是表示SLE活动的指标之一。C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性(C4缺乏)的表现。 四、狼疮带试验 用免疫荧光法检测皮肤的真皮和表皮交界处有否免疫球蛋白(1g)沉积带。SLE的阳性率约为50，狼疮带试验阳性代表SLE活动性。必须采取腕上方的正常皮肤作检查，可提高本试验的特异性。
14、,五、肾活检病理 对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值，尤其对指导狼疮肾炎的治疗有重要意义。如肾组织示慢性病变为主，而活动性病变少者，则对免疫抑制治疗反应差，反之，治疗反应较好(详见所附狼疮肾炎)。,六、X线及影像学检查 有助于早期发现器官损害。如头颅MRI、CT对患者脑部的梗塞性或出血性病灶的发现和治疗提供帮助；高分辨CT有助于早期肺间质性病变的发现。超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断。,诊断和鉴别诊断,美国风湿病学会1982年的SLE分类标准，对诊断SLE很有价值：颧部红斑：平的或高于皮肤的固定性红斑；盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆有鳞屑；
15、光过敏：日晒后皮肤过敏；口腔溃疡，经医生检查证实；关节炎：非侵蚀性关节炎，2个外周关节；浆膜炎：胸膜炎或心包炎；肾病变：蛋白尿05gd或细胞管型；,神经系统病变：癫痫发作或精神症状；血液系统异常：溶血性贫血或血白细胞减少或淋巴细胞绝对值减少或血小板减少；免疫学异常：狼疮细胞阳性或抗dsDNA或抗Sm抗体阳性或梅毒血清试验假阳性；抗核抗体阳性。在上述11项中，如果有4项阳性(包括在病程中任何时候发生的)，则可诊断为SLE，其特异性为98，敏感性为97。,病情的判断,诊断明确后则要判定患者的病情以便采取相应的治疗。可以根据以下三方面来判定。 一、疾病的活动性或有急性发作 内容如下：抽搐(8分)、精
16、神异常(8分)、脑器质性症状(8分)、视力下降(8分)、颅神经受累(8分)、狼疮头痛(4分)、脑血管意外(8分)、血管炎(8分)、关节炎(4分)、肌炎(4分)、管型尿(4分)、血尿(4分)、蛋白尿(4分)、脓尿(4分)、新出皮疹(2分)、脱发(2分)、发热(1分)、血小板减少(1分)、白细胞减少(1分)。根据患者前10天内是否出现上述症状而定分，凡总分在10分或10分以上者则考虑为疾病活动。 ,二、疾病的严重性 依据于受累器官的部位和程度。例如出现脑受累表明病变严重；出现肾病变者，其产重性又高于仅有发热、皮疹者，有肾功能不全者较仅有蛋白尿的狼疮肾炎为严重。 三、合并症 有肺部或其他部位感染、高
17、血压、糖尿病等则往往使病情加重。,治疗,SLE目前虽不能根治，但合理治疗后可以缓解，尤其是早期患者。故宜早期诊断、早期治疗。治疗原则是活动且病情重者，予强有力的药物控制，病情缓解后，则接受维持性治疗。现将用于本病的药物叙述如下： 一、糖皮质激素(简称激素) 一般选用泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙。,激素冲击疗法：用于急性暴发性危重SLE，如急性肾衰竭、NP狼疮的癫痫发作或明显精神症状、严重溶血性贫血等，即用甲泼尼龙1000mg，溶于葡萄糖液中，缓慢静脉滴注，每天 1次，连用3天，接着使用大剂量泼尼松如上述，这样能较快地控制SLE暴发。,二、免疫抑制剂 活动程度较严重的SLE，应给予大剂量激素和免疫
18、抑制剂，后者常用的是环磷酰胺(CTX)或硫唑嘌呤。加用免疫抑制剂有利于更好地控制SLE活动，减少SLE暴发，以及减少激素的需要量。狼疮肾炎用激素联合CTX治疗，会显著减少肾衰竭的发生。,(一)环磷酰胺 CTX有不少不良反应，如胃肠道反应、脱发、肝损害等，尤其是血白细胞减少，应定期作检查，当血白细胞3X10L时，暂停使用。(二)硫唑嘌呤 硫唑嘌呤不良反应相对较CTX少，主要是骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应等。剂量为每日口服2mgkg。在SLE活动已缓解数月后，本药应减量，酌情继续服用一段时间后，可停用。 大剂量激素连用免疫抑制剂治疗412周，如病情获得改善，激素在病情允许情况下，宜尽快减至小剂量。
19、,(三)环孢素 如果大剂量激素联合免疫抑制剂使用412周，病情仍不改善，应加用环孢素。 (四)麦考酚吗乙酯(mycophenolatemofetil，MMF) 其活性代谢物为霉酚酸酯。它对白细胞、肝肾功能影响很小。 (五)羟氯喹 它对血象、肝肾功能影响很小。久服后可能对视力有一定影响。 (六)雷公藤总苷 不良反应较大，如对性腺的毒性，可发生停经、精子减少，尚有肝损害、胃肠道反应、白细胞减少等，使用时要小心监测。,三、静脉注射大剂量丙种球蛋白(1VIG) 适用于某些病情严重而体质极度衰弱者或 (和)并发全身性严重感染者。本疗法是一种强有力的辅助治疗措施，对危重的难治性SLE颇有效。一般每日04g
20、kg，静脉滴注，连用35天为一疗程。,四、控制合并症及对症治疗 根据病情选择治疗方案： (一)轻型 以皮损和(或)关节痛为主，则可选用羟氯喹(或氯喹)，辅以非甾体抗炎药。治疗无效应早服激素，每日量为泼尼松05mgkgo (二)一般型 有发热、皮损、关节痛及浆膜炎、并有轻度蛋白尿者，宜用泼尼松，每日量为05lmgkg。,(三)狼疮肾炎 泼尼松每日lmgkg或(和)甲泼尼龙冲击疗法。同时CTX冲击，待病情好转后可以改为口服或改用硫唑嘌呤。对CTX无效者可服用MMF或环孢素。，肾功能不全者可采用透析疗法。,(四)NP狼疮 甲泼尼龙冲击疗法和泼尼松每日lmgkg，同时CTX冲击，鞘内注射地塞米松10m
21、g及甲氨蝶呤(MTX)10mg，每周一次。有抽搐者同时给抗癫痫药、降颅内压等支持对症治疗。,(五)溶血性贫血或(和)血小板减少 予甲泼尼龙冲击和泼尼松每日lmgkg，IVIG。 (六)抗磷脂抗体综合征 予抗血小板药及华法林。 (七)缓解期 病情控制后，尚需接受长期的维持性治疗。应使用不良反应最少的药物和用量最小的剂量，以达到抑制疾病复发的目的，例如可每日晨服泼尼松75mg。,五、一般治疗 非药物性的一般治疗殊为重要，必需：进行心理治疗，使患者对疾病树立乐观情绪；急性活动期要卧床休息，病情稳定的慢性患者可适当工作，但注意勿过劳；及早发现和治疗感染；避免使用可能诱发狼疮的药物，如避孕药等；避免强阳光暴晒和紫外线照射；缓解期才可作防疫注射。,预后,随早期诊断的手段增多和治疗SLE水平的提高，SLE预后已明显改善。目前1年的存活率约为96，5年约为85，10年约为75，20年约为68。20世纪80年代发病的患者，其存活率比50年代有显著提高。有下述者预后差：血肌酐已升高；高血压；心肌损害伴心功能不全；严重NP狼疮。死于SLE本身病变者约占半数，最常见的是肾衰竭、脑损害和心力衰竭。死于SLE并发症者亦约占半数，主要是感染，如细菌、结核、真菌等引起的肺、皮肤、泌尿道、脑和血液的感染。,
