胰岛素一相分泌在血糖控制方面的重要性ppt课件.ppt

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1、胰岛素一相分泌在血糖控制方面的重要性,中日友好医院 内分泌科 杨文英,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期（第一）分泌时相缺如的后果 餐后血糖定义及状态,正常人的胰岛素分泌,合成的胰岛素储存在b细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的Ca+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右,正常人的胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态,Polonsky KS et. al N. Engl. J. M

2、ed. 1988,正常人的胰岛素分泌特点,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰岛素分泌的生理模式,基础胰岛素分泌每餐食物吸收完毕后 (post-absorptive)夜间胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌静脉葡萄糖负荷后1次静脉快速推注葡萄糖后高血糖钳夹试验，将血糖维持在高水平口服葡萄糖负荷后 (OGTT)混合餐后胰岛素分泌,“第1相胰岛素分泌” 或快速(急性)胰岛素反应 (AIR),受试者空腹状态，快速 (1分钟内)静注葡萄糖20克或25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速(在10分钟内)下降此为“

3、第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应”第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平,快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应,高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌,滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98 mg/dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR)AIR过后，血胰岛素下降在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平IGT及早期T2DM、AIR明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平,在正常人，给予较轻程度的高糖钳夹(110 mg/dl) ，观察胰岛素的分泌,OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值 此反

4、映胰岛素早期分泌,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期（第一）分泌时相缺如的后果 餐后血糖定义及状态,2型糖尿病患者静注葡萄糖 后的血浆胰岛素应答减低,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病,-健康对照,3.3,16.7 mmol/l glucose,3.3,健康胰岛细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌,健康和2型糖尿病胰岛细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌,3.3,16.7 mmol/l glucose,3.3,在经过48小时的高浓度FFA环境培养的健康胰岛细胞和2型糖尿病胰岛细胞的胰岛素分泌,3.3,16.7 mmol/l

5、 glucose,3.3,在2型糖尿病，早期相的胰岛素分泌缺失,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,正常人,2型糖尿病人,20g 葡萄糖,300306090120,Time courses of serum insulin concentration during FSIGTT,Serum insulin (mU/L),Time (min),OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值， 此反映胰岛素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)胰岛素分泌增高 (高血糖刺激所致

6、),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 8 mmol/L,FPG 18 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),正常人和2型糖尿病的病理生理学:一相消失、餐时胰岛素分泌不足随空腹血糖升高而加重,nmol/L,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病患者(n

7、=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰岛素分泌速率pmol/min,2型糖尿病人的胰岛素分泌模式,2型糖尿病胰岛素分泌的搏动,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,500,400,300,200,100,0,0600,1200,1800,2400,胰腺胰岛素分泌,pmol/min,时间,2型糖尿病胰岛素原的分泌,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,非糖尿病者2型糖尿病患者,pm

8、ol/L,胰岛素原,150,100,50,0,60,120,240,0,180,时间（分钟）,800,400,0,60,120,240,0,180,胰岛素,pmol/L,时间（分钟）,B 细胞功能减退趋势,Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995,1086420246,12,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病人胰岛素分泌特点,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加

9、 胰岛素分泌逐年减少,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期（第一）分泌时相缺如的后果 餐后血糖定义及状态,早期胰岛素分泌的生理意义,抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905,- 细胞膜上的胰岛素等待释放,早期胰岛素分泌消失的后果

10、,餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖,Diabetes Metab Res Rev 2001; 17 : 164-174*P0.01 ; P0.05 与研究1及3比较,血浆胰岛素 (mU/mL),胰岛素早期(第一)分泌时相与 肝糖输出的关系,60,50,40,30,20,10,0,*,肝糖产生 (mg/kg.min),0.0,1.0,0.5,2.5,2.0,1.5,*,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,胰岛素快速分泌相的减退 预测

11、IGT 和 糖尿病 的发生,AIR低,AIR高,4年IGT累积发病率,0,10,20,30,40,AIR低,AIR高,4年dm累积发病率,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001,在不同的糖耐量状态下，胰岛素敏感性和胰岛素分泌在2型糖尿病阳性( )和阴性( )家族史人群中的分布,Pima印地安人，由NGT到IGT到糖尿病的进展过程中，胰岛素作用(M) 和快速胰岛素分泌(AIR) 的状态,Weyers C K et al 2001; Diabetes Care 24:89-94,服糖后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及 30分钟胰岛素释放的关系,Mitrakou A, e

12、t al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29,Insulin response at 2-hr,NGT,IGT,DM,Weyer C et al. J Clin Invest 1999;104:787794,5004003002001000,012345,无糖耐量减退者,总例数=23,糖耐量进行性减退者,总例数=11,胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的进展-5年追踪,快速胰岛素分泌,U/mL,总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注,2型糖尿病的自然病程,胰岛素介导的葡萄糖利用(mg/kg/minute),OGTT时，血浆胰岛素浓度 (U/ml),OGTT时，血浆葡萄糖浓度

13、(mg/dl),DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667687,1801401006020,40032024016080,30024018012060,正常肥胖肥胖肥胖消瘦肥胖 + DM + IGT+ DM+ DM低胰岛素分泌,在各种类型糖尿病家族史的人群中，低胰岛素分泌指数（ 0.5 ）的分布频率,Kosaka K et al 1996; Diabet Med 13:S109-S119,人类胰岛IRS-1的多态性变化：Gly972Arg,Gly/Gly,Gly972Arg,Marchetti P et al. Diabetes, 2002,在人类胰岛中，成熟及未成熟

14、分泌颗粒在自然型()和Gly972Arg IRS-1 变异型()中的分布情况,未成熟,成熟,未成熟,成熟,Marchetti P et al. Diabetes, 2002,在钳夹状态，存在Gly972Arg IRS-1 变异()及无变异()的B细胞功能,Stumvoll M et al, Diabetes, 2001; 50:882-6,总结,胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分泌）与糖尿病的发病相关并且是独立且累计性相关,第一相胰岛素分泌的缺失可能受遗传的影响，并且由代谢环境的变化而进展（葡萄糖毒性和脂毒性）,改善胰岛素早期分泌的措施,外源性胰岛素替代正规胰岛素快速胰岛素类似物Lys

15、pro、Aspart insulin快速促胰岛素分泌剂那格列奈 (唐力)瑞格列奈 (诺和龙)格列吡嗪,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,Mean concentration-time profiles of glucose in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.

16、,不同促胰岛素分泌剂对餐后血糖的影响,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,Mean concentration-time profiles of insulin in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.,不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素的影响,Lawrence S.

17、Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,Mean estimated insulin secretion rates relative to placebo for the first 60 min after the meal. Significant difference against placebo: P 0.05 ( ), P 0

18、.01 (*). Significant difference against glibenclamide: P 0.05 ( ), P 0.01 ( ).,不同促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素分泌率的影响,2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于口服糖负荷的影响 (1),血浆葡萄糖 (mmol/l),血浆胰岛素 (pmol/l),血浆C- 肽(mmol/l),4,16,100,600,0.5,分钟,0,160,320,2.5,-40,80,240,普通人胰岛素,快速作用胰岛素类似物,* p0.05,* p0.05,mg/kg/min,分钟,0,2,3,4,6,-30,80,300,5,120,葡萄

19、糖清除率,180,分钟,-1.0,-0.5,0.5,1.0,2.5,-30,300,2.0,内源性葡萄糖生成,2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于口服糖负荷的影响(2),1,mg/kg/min,0.0,1.5,0,240,80,120,180,0,240,普通胰岛素,快速作用胰岛素类似物,2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于口服糖负荷的影响,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于混合餐负荷后葡萄糖的影响,Bruce G et al. Diabetes 1988;37:736744,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期（第一）分泌时相缺如

20、的后果 餐后血糖定义及状态,糖尿病合并症的病生理基础,高血糖,餐后血糖定义及状态,进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分钟左右自基础状态开始升高正常人进餐后1小时血糖达到峰值（140mg/dl）；23小时回复至餐前水平食物中的碳水化合物在进餐后的56小时内仍然继续被吸收2型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血糖的持续升高,在餐后2小时达峰,餐后阶段,急性高血糖和糖尿病合并症,PKC Glucose auto-oxidation AGE Labile glycation Oxidative stress Carbonyl str

21、ess,急性高血糖和糖尿病并发症,急性高血糖 增加肾小球滤过率和肾血流 增加视网膜血流 降低运动和感觉神经传导速度 损坏内皮介导的功能 激活蛋白激酶C (PKC) 诱导前凝固状态 增加粘附蛋白 诱导氧化应激,餐后血糖(急性高血糖）和冠心病 (CHD),6050403020100,每1,000例患者发生 CHD的危险性,40114 mg/dl115133 mg/dl134156 mg/dl157189 mg/dl190532 mg/dl,血糖水平,致死性CHD总CHD,Donahue RP et al. Diabetes 1987;36:68992,1. DECODE Study Grpup.L

22、ancet 1999;354:617-621; 2. Shaw Jeet.al.Diabetologia 1999;42:1050-1054; 3. Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998;21:1236-1239; 4. Hanefeld M et al. Diabetologia 1996;39:1577-1583; 5. Fontbonne A, etal. : Diabetologia, 1989; 6. Pyorala K, Diabetes Care, 1979,餐后高血糖是心血管并发症的独立高危因素,1999 DECODE1, 餐后2

23、小时血糖是心血管死亡率的独立高危因素1999 Pacific and Indian Ocean2, 餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性1998 The Rancho-Bernardo Study3, 餐后2小时血糖升高可以使老年患者致命性心血管事件发生率升高2倍1996 Diabetes Intervention Study4, 餐后血糖与心肌梗塞发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性1989 Paris Prospective Study5 在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高1979 Helsinki Policemen

24、 Study6 30-59岁的糖尿病患者中，发生心血管并发症危险性的升高与葡萄糖耐量1小时高血糖状态相关,2型糖尿病多重危险因子控制的疗效,(Pickup & Williams, 1999),心血管疾病 是2型糖尿病早亡的主要原因,HbA1c 与血糖波动的关系?,Plasma glucose,Plasma glucose,HbA1c7.5%,HbA1c7.5%,Time,Del Prato S. 1999,Patient A,Patient B,100,300,Glucose (mg/dl),细胞外高糖环境对培养的骨骼肌细胞的PI3K表达的影响,14 day incubation,14 day

25、 incubation,PI3K ,Personal data - unpublished,Verona 糖尿病研究,1.00.90.80.70.60.5,1.00.90.80.70.60.5,生存可能,生存可能,随访年份,随访年份,012345,012345,Muggeo M et al. Diabetologia 1995;38:6729,9.2,FPG均值 (mmol/l),FPG变异 (%),11.211.218.4,18.5,FPG = 空腹血糖,2型糖尿病患者引起餐后血糖控制不良的因素,周围组织胰岛素抵抗,胰岛素增敏剂,持续的餐时肝糖生成增加,对餐时血浆胰高糖素的抑制不良,餐时FF

26、A水平增高,胃排空增强,葡萄糖磷酸化酶抑制剂,胰高糖素抑制剂 (GLP-1),FFA 氧化抑制剂,GLP-1,食物成分不合理,纤维素, -葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素分泌（尤其是早期胰岛素分泌）缺失,胰岛素分泌再造,2型糖尿病的两大发病机制,胰岛素抵抗由始至终贯穿于糖尿病全过程胰岛素对肌肉、脂肪、肝脏生物效应灵敏性降低胰岛细胞功能受损初期：有效代偿，糖耐量正常IGT：代偿能力轻度减退糖尿病：早期，仍有一定代偿能力，但对高血糖而言已明显不足以后，逐年减退，细胞逐渐减少为糖尿病加重，血糖难以控制，出现并发症的主要原因,总结,胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分泌）与糖尿病的发病相关并且是独立且累计性相关第一相胰岛素分泌的缺失可能受遗传的影响，并且由代谢环境的变化而进展（葡萄糖毒性和脂毒性）第一相胰岛素分泌的缺失引起肝糖调节的紊乱，引起餐后血糖的增高,第一相胰岛素释放的重建是控制餐后高血糖的有效手段,谢谢！,