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1、糖尿病胰岛素治疗方案,资阳市第一人民医院内分泌科唐晓初副主任医师,内容提要,糖尿病的流行病学2型糖尿病胰岛素分泌缺陷胰岛素治疗方案诺和锐相关临床研究,中国糖尿病患病率, 筛查时间 糖尿病 (%) IGT(%) 1980(协作组) 0.67 1994(潘孝仁) 2.51 3.20 1996(向红丁) 3.21 4.81 2002 城市 4.5 农村 1.8 2007 男 13.3 15.0 女 10.6 15.3,中国糖尿病流行步入10.0时代,糖尿病的患病率特点,患病率急剧增加,未诊断的糖尿病比例(57%)高于发达国家以2型糖尿病为主(93.7%),1型糖尿病(5.6%),其他类型(0.7%)
2、发病年龄年轻化各地发病状况差异巨大,农村城市化，糖尿病患病率增加大量存在血糖升高，但未达到糖尿病诊断标准者(糖尿病前期),糖尿病视网膜病变,成人失明的首要原因1,2,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和卒中率增加24倍5,糖尿病神经病变,非外伤性远端截肢的首要原因7,8,80%的糖尿病患者死于心血管事件6,糖尿病并发症,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S1
3、02. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min),Polonsky KS e
4、t al. N Engl J Med 1996;334:777,0,正常人胰岛素分泌模式,2型糖尿病代谢异常导致高血糖,胰岛素抵抗,高血糖,葡萄糖摄取减少,胰腺,胰岛素分泌受损,肝糖元分解增加,脂肪及肌肉组织,。,Insulin Response To IVGTT,Normal vs IGT,Time,Insulin,Impaired,Normal,Adapted from Grodsky GM. Diabetes. 1989;38:673-678Ward WK, et at. Diabetes Care. 1984,7:491-502,2型糖尿病致病机制胰岛素分泌缺陷,胰岛素(分泌)缺陷对血
5、糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态,1997 Backwell Science Ltd.,2型糖尿病的自然病程,胰岛素抵抗肝糖输出内源性胰岛素,餐后血糖空腹血糖,Typical Diagnosis of Diabetes,Microvascular Complications,Macrovascular Complications,Severity of Diabetes,IGT,Diabetes,Years to Decades,Time
6、,1、T1DM2、T2DM合并严重慢性并发症3、T2DM合并感染、外伤、手术、脑血管意外、心肌梗死、胰腺炎及衰竭等应激状态4、高血糖危象5、妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠6、肝、肾及肺功能失代偿,使用胰岛素指征,胰岛素的使用指征,血糖水平较高，高血糖症状重的患者口服降糖药物治疗后血糖控制仍不满意或体重降低的患者难以分型的消瘦患者，作为一线治疗药物,胰岛素缺乏的临床特征,1型糖尿病胰腺疾病或手术所致糖尿病血糖波动幅度大曾发生酮症酸中毒糖尿病程10年或使用胰岛素5年以上胰岛素，C肽水平低下,模拟生理性胰岛素基础-餐时分泌模式根据不同患者制定个体化方案控制血糖在理想范围,糖尿病胰岛素治疗的策略,符合生理
7、需要的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础餐时胰岛素,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,胰岛素水 平(mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,消除高血糖症状、控制血
8、糖达标预防糖尿病酮症酸中毒阻止严重的分解代谢状态并保持合适的体重指数及恢复去脂肪体重降低感染发生率降低孕期的胎儿和母体的患病率预防和延缓糖尿病的微血管及大血管并发症,Joslin糖尿病学.北京:人民卫生出版社.39:681,糖尿病胰岛素治疗的目标,1、安全性好2、起作用快，便于调整剂量3、利于伤口愈合4、适用范围广(除非过敏，无禁忌症)5、促进代谢合成6 、抗炎，抗氧化，抑制脂解及促进NO合成,用胰岛素优点,胰岛素的发展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,各种胰岛素的作用时间,时间（小时）,相 对胰岛素作 用,正规胰岛素，3-6 h,N
9、PH（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-16 h,门冬、赖脯胰岛素（速效），2-4 h,甘精胰岛素, 24 h,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,长效胰岛素，16-20 h,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,胰岛素治疗方案,胰岛素单药治疗每日一次 (包括睡前胰岛素)每日两次 多次胰岛素注射治疗 每日3次每日4次 胰岛素联合口服降糖药 胰岛素泵胰岛素静脉治疗,糖尿病胰岛素治疗方案,胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗,主要针对2型糖尿病患者，在口服药的基础上，加用胰岛素治疗控制血糖。,胰岛素补充治疗,随着2型糖尿病
10、病程的进展：大多数患者需要补充胰岛素来控制血糖在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候，可采用口服降糖药和中效或预混胰岛素的联合治疗。当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，改为胰岛素替代治疗，采用每日多次胰岛素注射或连续皮下胰岛素输注（胰岛素泵治疗）。,2型糖尿病的胰岛素补充治疗,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好,在2型糖尿病治疗中使用睡前中/长效胰岛素的理论依据,胰岛素补充治疗的方法（1）,
11、口服药+基础胰岛素：初始剂量0.2u/kg;检测空腹血糖3天后调整胰岛素剂量,每次增减2-4u目标:控制空腹血糖在48mmol/L如控制不佳,改为每日2次胰岛素注射强调个体化,2型糖尿病实用目标和治疗.亚太地区2型糖尿病政策组,胰岛素补充治疗的方法（2）,口服药+预混胰岛素：当基础胰岛素剂量大于20U，通常选用预混胰岛素；预混胰岛素可为人胰岛素30R或50R或预混胰岛素类似物；预混胰岛素早晚餐前两次注射，初始剂量0.4-0.6u/kg/d 或根据临床经验,饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的T2DM患者，可直接使用预混胰岛素起始停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4-0.6 U/kg
12、体重/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前监测血糖，根据患者空腹、早餐后血糖，晚餐前及晚餐后血糖调整晚餐前及早餐前胰岛素用量3-4日调整一次剂量，每次调整量在2- 4U直至空腹及晚餐前血糖达标,2007中国糖尿病防治指南,胰岛素补充治疗建议 _预混胰岛素,强化生活方式干预的基础上，如果未使用口服药治疗过的患者 HbA1c 8%, 可选预混胰岛素作为起始 HbA1c 10%, 至少以预混胰岛素为起始， 不适合单独选择基础胰岛素口服药失效的T2DM患者 HbA1c 8.5%, 直接以预混胰岛素作为起始治疗,AACE Guideline,何时选择预混胰岛素为起始 ？,胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗,糖
13、尿病胰岛素治疗方案,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗停用口服降糖药，改为胰岛素替代胰岛素替代后，如果日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,胰岛素替代治疗,适用于：1型糖尿病2型糖尿病胰岛B细胞功能差者,Twice-daily Split-mixed Regimens,Regular,NPH,B,S,L,HS,Insulin Effect,B,6-23,胰岛素治疗方案（2）,预混型胰岛素(30或50每日注射两次）,诺和锐30（笔芯或特充）诺和灵30R或50R(瓶装或笔芯),诺和锐30=早晚餐前各占50%日剂量诺和灵30R或50R=2/3
14、日剂量 早餐前30分诺和灵30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分,Multiple Daily Injections (MDI)NPH + Regular,Regular,NPH,NPH at AM and HS + Regular AC,NPH at HS + Regular AC,Insulin Effect,B,S,L,HS,B,Insulin Effect,B,S,L,HS,B,Regular,NPH,6-24,胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵,替代治疗方案（5）,胰岛素治疗方案 CSII,早餐,午
15、餐,晚餐,16:00,20:00,24:00,4:00,8:00,12:00,8:00,Time,持续的程序控制的基础胰岛素输注,血浆胰岛素水平,生理性胰岛素分泌,CSII,Weisberg-Benchell et al. Diabetes Care 2003;26:1079-87,餐时胰岛素,胰岛素替代治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位起始国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.02型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重,胰岛素起始治疗方案,皮下胰岛素注射可使大部分住院糖尿病人血糖得以控制全天胰岛素剂量可分为
16、基础量和餐前量两大部分部分病人胰岛素皮下注射血糖难以控制，需静脉输注胰岛素,住院病人的胰岛素注射,持续皮下胰岛素输注( continuous subcutaneous insulin infusion CSII) 皮下注射中效胰岛素(NPH)皮下注射长效胰岛素类似物持续静脉胰岛素输注,基础胰岛素治疗,胰岛素基础量/餐时大剂量的概念,基础胰岛素Suppresses glucose production between meals and overnightVarying temporal levels based upon individual physiology 50% of daily n
17、eeds 餐时大剂量胰岛素Limits hyperglycemia after mealsImmediate rise and sharp peak at 1 hour 10% to 20% of total daily insulin requirement at each meal,短期胰岛素强化治疗,短期胰岛素强化治疗可消除高血糖的毒性、明显改善胰岛细胞功能和恢复对口服药物的反应，可重新口服药物治疗：,感染、手术、妊娠、外伤、心理创伤已消除 一日胰岛素用量减到20单位以下 肥胖病人体重有明显下降 空腹C肽0.4nmol/L.,餐后0.8nmol/L,诺和灵30R的特点,30中性可溶性人胰
18、岛素与70中性低精蛋白锌人胰岛素预先混合 中性酸碱度 单组分纯度,针对餐后高血糖您有了更多的选择,对需要更良好控制餐后高血糖的患者，诺和诺德公司为您提供了含有更多短效胰岛素的诺和灵50R。,诺和锐30双相门冬胰岛素30%门冬胰岛素70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐30的药代动力学与药效学特点,吸收快-较人胰岛素30R起效快50%峰值高-较人胰岛素30R高50%具有更快更强的降糖作用与人胰岛素30R相比基础胰岛素作用时间相似预混胰岛素类似物诺和锐30仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer
19、 C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,多中心，随机，开放性，平行组研究,考察口服药控制欠佳的T2DM患者中每日两次或每日三次诺和锐 30的有效性和安全性,Yang wenying et al. Diabetes 2007;51(Supp.1):2154-PO,BiAsp-1707,Slide no 53,研究对象基线特征,Yang wenying et al. Diabetes 2007;51(Supp.1):2154-PO,诺和锐 30 皮下注射 Tid,诺和锐 30 皮下注射 Bid,随机,筛查,随访,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1
20、1 12 13 14 15 16 17 18 19 20,O O O O O O P O P O P O P O P O P O P O,随访类型,时间(周),-2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 16 18 20 22 24,治疗目标: 餐前血糖4.46.1 mmol/L,研 究 设 计,Yang wenying et al. Diabetes 2007;51(Supp.1):2154-PO,胰岛素初始剂量和血糖控制目标,根据FBG确定初始胰岛素剂量血糖目标: 餐前血糖 : 4.4 6.1 mmol/l初始每日剂量的比例:每日两次治疗组 (0.4u/kg/d)
21、: 早餐前 :晚餐前=1 : 1 早餐前血糖 晚餐时注射剂量 晚餐前血糖 第二天早餐时注射剂量每日三次治疗组 (0.41u/kg/d): 早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2 早餐前血糖 晚餐时注射剂量 午餐前血糖 第二天早餐时注射剂量 晚餐前血糖 第二天午餐时注射剂量,Yang wenying et al. Diabetes 2007;51(supp.1):2154-PO,达标调整,Raskin P, et al. Diabetes Care 2005, 28:260-5.,HbA1c的改变情况,HbA1c (%),Time (weeks),基线 Tid: 9.6% Bid: 9.5%,终点
22、Bid: 7.0% Tid: 6.7%,HbA1c=7.0,Tid 改变 : 2.82%Bid 改变 : 2.52%,Yang wenying et al. Diabetes 2007;51(supp.1):2154-PO,HbA1c达标患者的百分比,Yang wenying et al. Diabetes 2007;51(Supp.1):2154-PO,末次访视时每公斤体重的餐时胰岛素剂量（U/kg）,Yang wenying et al. Diabetes 2007;51(Supp.1):2154-PO,研究中低血糖情况,*不同治疗方案低血糖的危险没有显著性差异,Yang wenying
23、et al. Diabetes 2007;51(Supp.1):2154-PO,研 究 结 论,诺和锐30每日两次治疗是口服药控制欠佳的T2DM患者胰岛素初始治疗有效和安全的选择。与每日两次注射相比，诺和锐30每日三次注射可以作为简单的胰岛素强化治疗方案，同时此方案并不增加低血糖风险、胰岛素剂量和体重,Yang wenying et al. Diabetes 2007;51(Supp.1):2154-PO,1-2-3 研究: 一天一次，一天两次，一天三次注射诺和锐30 的研究,晚餐前 x 16 周晚餐时起始剂量12U,HbA1c 6.5%,一天一次,1期,结束试验,如果 HbA1c 6.5%,
24、 开始一天两次,停用促泌剂,早餐前 & 晚餐 x 16 周早餐增加6U并逐渐调整,一天两次,2期,结束试验,HbA1c 6.5%,如果 HbA1C 6.5%, 开始一天三次,一天三次 x 16 周午餐增加3U并逐渐调整,一天三次,3期,根据日程安排每三天调整一次n = 100 2型糖尿病 12个月且 HbA1c 7.5 10%, 2 种口服药 or 1 种口服药加一天一次基础胰岛素 (最多 60 U),Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:5866,诺和锐30的剂量调整,诺和锐 30 可使77%的患者血糖达标,HbA1c 达标率（%）,Garber
25、et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:5866,不同注射次数段低血糖的发生率相似,* 低血糖发生率=低血糖事件/人/年,低血糖的发生率与胰岛素注射次数无关,Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:5866,胰岛素剂量,诺和锐 30治疗方案的起始和调整均简单方便（123针），一种胰岛素可以解决绝大多数患者的血糖控制问题，不同治疗方案的调整与转换更方便对于大部分2型糖尿病患者而言，诺和锐 30是一种能够使血糖达标的灵活有效的胰岛素治疗选择,1-2-3 研究的启示：更加简单可行的胰岛素治疗方案,Garber et al. Dia
26、betes Obes Metab 2006;8:5866,2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐 30注射的血糖控制研究,天津地区协作组天津医科大学总医院 天津医科大学代谢病医院天津医科大学第二附属医院 天津市第一中心医院天津市第二医院 天津大港油田总医院,冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，2007,研究目的,观察采用三餐前皮下注射诺和锐 30治疗对新住院的2型糖尿病患者血糖控制的有效性和安全性,冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，20
27、07,研究方法,停用原治疗方案，改为三餐前皮下注射诺和锐 30，可与除胰岛素 促泌剂、其他类型胰岛素或类似物以外的任何口服降糖药联合应用。观察期为2周。研究者根据血糖检测自行调整治疗方案（包括诺和锐 30剂量和联合治疗药物的种类、剂量），并建议每3天调整一次诺和锐 30剂量直至取得满意疗效。,冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，2007,研究对象,新入院2型糖尿病患者254例，其中男性 138例（54.3%）女性116例（45.7%）年龄60.1711.04岁；病程9.07.07年；入院时HbA1c为 9.072
28、.55%；,冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，2007,用药前后基础及餐后血糖值的比较,餐后血糖,晚餐后,午餐后,早餐后,16,14,12,10,8,6,用药 0周,基础血糖,睡前,晚餐前,午餐前,早餐前,血糖（mmol/L）,14,12,10,8,6,4,血糖（mmol/L）,用药 2 周,冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，2007,用药前后血糖谱的变化,睡前,晚餐后,晚餐前,午餐后,午餐前,早餐后,早餐前,血糖（ mmol/
29、L）,16,14,12,10,8,6,4,治疗时间,2 周,0 周,冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，2007,胰岛素使用剂量,诺和锐 30最终剂量 35.913.9U/d： 用量 比率 早餐前 16.46.3 U 45.6% 午餐前 6.94.7 U 19.2% 晚餐前 12.75.5 U 35.3%,冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，2007,低血糖发生率,仅6例患者（2.5%）发生7次低血糖，均为轻度低血糖未发现其他不良反
30、应,冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射的血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，2007,研 究 结 论,对不需静点胰岛素治疗的新入院2型糖尿病患者，采用诺和锐 30每日3次皮下注射（联合或不联合口服降糖药）治疗，可在12周内安全、迅速、有效地控制血糖；一天三次治疗所需诺和锐 30日剂量较小对新入院的2型糖尿病患者，该疗法为一种简便易行、疗效显著、可安全迅速纠正高糖毒性的胰岛素强化治疗方案易于过渡到更为简便、适于门诊治疗的诺和锐 30每日2次皮下注射的治疗方案。,诺和锐30两次或三次应用,诺和锐30两次：起始剂量：6u，6u或0.3-0.4u/kg，1
31、：1分配到早餐前和晚餐前诺和锐30三次：起始剂量：0.4u/kg 1：1：2分配到三餐前,诺和锐30三次转化成两次,全天总量：不变或减少1/4早餐前剂量：原早午餐量现晚餐前剂量：不变,其他方案的转化,诺和锐 3次+ NPH 向锐30两次转化三短一长起始：0.3U0.4U/kg起始，其中三餐前分别为30、20和20，另外30的量以睡前NPH形式给予 转化为锐30两次：全天总量不变或减少1/4；原方案中的早餐午餐前量在早餐前给予，晚餐睡前NPH量在晚餐前给予。根据血糖监测情况调整胰岛素剂量,* 根据前三天的最低血糖值调整诺和锐 30 的剂量. * 应该一周调整一次剂量直至HbA1c 达标.,Ras
32、kin et al. Diabetes Care 2005;28:260-265,诺和锐30的剂量调整计划,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证基础胰岛素及餐时胰岛素联合给药基础胰岛素设定：睡前中/长效胰岛素剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,胰岛素替代治疗的注意点（1）,替代治疗要求：基础铺垫好餐前设定（餐时胰岛素）替代治疗的胰岛素日剂量应在生理剂量范围 过低，不利于血糖控制 过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体 重增加,胰岛素替代治疗的注意点（2）,两次注射/日两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优
33、点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,胰岛素替代治疗注意点（3）,胰岛素强化治疗方案的补充 诺和锐 30 每日三次注射,诺和锐30每日三次注射作为胰岛素强化治疗的一种补充方案已得到EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，欧洲药品评价局）的批准。,此方案不增加低血糖风险、胰岛素剂量和体重,新方案诺和锐 30 每日三次注射,停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4-0.6 U/kg体重/日，按30%、25%、45%分配到早餐前、午餐前、晚餐前,诺和锐 30起始剂量,针对不同患者选择合适的胰岛素治疗方案血糖监测是胰岛素治疗的必须胰岛素剂量调整需要根据血糖监测情况循序渐进,胰岛素治疗强调个体化,小 结,谢 谢！,
