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1、福斯利诺（碳酸镧）与其他磷结合剂的比较,1,磷结合剂的分类,根据磷结合剂所含的主要元素可分为以下三种：,2,磷结合剂,，如的灵,，如福斯利诺,，如磷能解 、 Renvela 等,，如爱西特,，如凯思立 D 、步长等,，如胃舒平等,福斯利诺-磷结合力最强的降磷药物,与其他磷结合剂相比，福斯利诺磷结合力最强,3,该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。,Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.,维持钙磷代谢平衡的药物治疗-磷结合剂的使用,目前所使用的磷结合剂主要包括：含钙磷结合剂非含
2、钙磷结合剂以及含铝磷结合剂磷结合剂的选择基于：血钙及PTH水平是否存在无动力性骨病和/或血管钙化药物的作用效果及其副作用,2013 CSN CKD-MBD诊治指导,碳酸镧 VS 钙剂,5,含钙磷结合剂,主要的含钙磷结合剂包括：碳酸钙、醋酸钙等碳酸钙因价格便宜，是国内使用最为普遍的磷结合剂，但碳酸钙的磷结合力比较差，故欲将血磷控制在适当范围内，所需剂量较大。大剂量使用碳酸钙，会导致高钙血症的发生，长期高钙血症将会大大增加血管钙化和心血管疾病的危险性，从而增加透析患者死亡率。醋酸钙可减少对钙的吸收。但因其味道苦，不易被患者接受。长期使用醋酸钙也会导致高钙血症的发生。,6,.Goodman WG e
3、t al. N EnglJ Med 2000;342(20):1478-83.,不同含钙磷结合剂特点,含钙磷结合剂,2013 CSN CKD-MBD诊治指导,含钙磷结合剂显著增加动脉钙化风险,存在冠状动脉钙化（CAC）的患者口服钙剂的剂量显著高于不存在CAC的患者1,一些研究显示，与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可延缓动脉钙化进展2,3,1.Goodman WG, et al. N EnglJ Med. 2000;342(20):1478-1483.2.Kalil RS, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:399A. 3.Chertow GM, et al. K
4、idney Int. 2002;62(1):245-252.,8,KDIGO及CSN指南建议：在下列四类患者中应限制使用钙剂,9,KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.,非含钙磷结合剂使用指征,CKD 5D期患者伴高磷血症：血清校正钙2.5mmol/L时，降磷治疗建议使用非含钙磷结合剂。血钙2.5mmol/L时，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg），血磷仍高于目标值，建议根据血钙水平加用或换用非含钙磷结合剂。同时伴血管钙化，和/或iPTH持续降低（150pg/ml），和/或低转运骨病，降磷治疗建议使
5、用非含钙磷结合剂。,2013 CSN CKD-MBD诊治指导,福斯利诺高钙血症的发生率极低,11,该研究为欧洲多中心，随机、开放性、活性对照、平行组研究，共入组800名18岁以上接受透析治疗，血磷水平大于5.58mg/ml的患者，分别给予碳酸镧（n=533）或碳酸钙（n=267）治疗,试验为期6个月。,Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-19.,福斯利诺延缓动脉钙化进展,12,随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单
6、位，计算体层摄影的ct值单位。,Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298.,肾性骨营养不良的演变,Malluche et al., Nephrol Dial Transplant 2004,15,患者比例(%),高转运型骨病混合尿毒症型骨病低转运型骨软化无动力型骨病,无动力型骨病显著增加,14,临床低iPTH患者比例增加,中国血液净化2012年第11卷增刊,北京市血液透析登记2012年年度报告显示：iPTH150pg/mL患者比例高达36.1%,PTH在肾性骨营养不良发生发展中的重要作用,无动力型骨病,混合型骨病,纤维性骨炎,Bra
7、ndenburg VM and Floege J: NDT Plus 2008;3:135-147,低 PTH 高,低转运骨病,高转运骨病,与碳酸钙比较，碳酸镧对骨细胞功能及活性有潜在益处,16,治疗1年骨异常情况改善、维持和恶化患者比例,患者比例(%),碳酸镧组,碳酸钙组,在12个国家18个透析中心进行的开放式、平行对照研究，纳入98例持续透析治疗至少3个月的CKD患者，随机分组分别接受碳酸镧或碳酸钙8周剂量滴定和44周维持治疗，对其中符合要求的63例患者(碳酸镧组33例，碳酸钙组30例)行二次骨活检*。*入组时做第一次骨活检,Freemont AJ, et al. Clin Nephrol
8、. 2005;64(6):428-37.,与含钙磷结合剂相比，不含钙磷结合剂能显著降低患者死亡率,17,对11项以死亡率为研究终点的随机研究进行分析显示，服用不含钙磷结合剂患者全因死亡率较服用含钙磷结合剂患者降低22%,Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. Epub ahead of print,无论单药或联合治疗，碳酸镧均更好的降低患者死亡风险 (KI-COSMOS研究),18,联合治疗：碳酸镧+司维拉姆治疗能更好的降低死亡风险,单药治疗：碳酸镧能更好的降低全因死亡风险,Cannata-Anda JB, et al. Kidney Int. 2013.
9、Epub ahead of print,19,碳酸镧 VS 司维拉姆,司维拉姆概述,司维拉姆包括：碳酸司维拉姆（国内上市）和盐酸司维拉姆司维拉姆是一种阳离子多聚体，主要成分为多聚丙烯胺，生理pH值下其胺基几乎完全质子化，通过离子交换结合食物中的磷，在胃肠道内膨胀成数倍于原体积的凝胶，由于其颗粒较大，不被吸收，随粪便排泄1。但有报导，盐酸司维拉姆有轻度降低血液中碳酸氢盐，减少脂溶性维生素A、D、E、K的吸收等副作用2,3。应用司维拉姆治疗所需剂量较大，要达到有效剂量，每天需服用9-12片，严重影响患者服药的依从性,20,1.Slatopolsky E, et al. Kidney Int. 19
10、99;55:99.2.Burke SK, et al. Adv Ren Replace Ther 2003;10(2):133-145.3.Hutchison AJ. Nephrol Dial Transplant 2004;19:19-24.,From 赛诺菲,诺维乐作用机制,For illustrative purposes only. Not intended as actual representation or scale.Renvela SmPC Genzyme Europe BV, 2010.,诺维乐是一种非特异性的离子结合树脂，优先结合3价阴离子，比如磷酸根，柠檬酸根以及胆汁酸
11、等。最佳的磷结合环境是PH为7的环境，主要在十二指肠。,From 赛诺菲,通用名称：碳酸司维拉姆片商品名：诺维乐（Revela)规格：800mg用法用量：起始剂量为每次0.8g或1.6g，每日三次，随餐服药，并根据血清磷水平水平达标情况调整剂量,司维拉姆 2013.7,From 赛诺菲,24,一、疗效及不良反应对比,From 赛诺菲,8周小样本交叉研究：平均每日6g,7.5片,极小样本研究CKD4-5期起始4.8g,最高12g, 结束7.8g血磷目标：5.5mg/dl(65%),研究目的、终点、患者群样本大小 研究周期疗效判定 剂量负荷,如何评估疗效结果？,福斯利诺快速降磷，疗效持久稳定,27
12、,多中心、随机对照研究，共入组800例血磷1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。观察血磷的变化情况。,Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71.,福斯利诺磷结合力显著优于司维拉姆,体外研究显示：在pH 3(胃)时和 pH 5-7(小肠)时，镧的磷结
13、合力分别是司维拉姆的200倍和4倍,28,Autissier V, et al. J Pharm Sci 2007;96(10)2818-2827.,福斯利诺降磷疗效显著优于司维拉姆,用药1周内，碳酸镧显著降低血磷水平,29,该研究为一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天, n=95）或司维拉姆（4800-6400mg/天, n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。,Sprague SM, et al，Clin Ne
14、phrol. 2009;72(4):252-258.,对照研究-司维拉姆换成碳酸镧治疗：显著提高血磷达标率，降低治疗成本44%,一项前后干预的119例前瞻性对照研究，将51例需接受司维拉姆每天9片以上治疗和/或血磷水平5.5mg/dl的血液透析患者换用碳酸镧治疗(治疗组)，68例未达上述标准的患者为对照组。观察药物降磷疗效及治疗成本。,Arenas MD, et al. J Nephrol. 2010;23(6):683-92.,为什么司维拉姆疗效比较弱？不吸收一定是优势吗？,Plone MA, et al. Clin Pharmacokinet. 2002;41(7):517-523.,1.
15、Prescrire Int. 2009;18(102):164-165; 2.Nephrol Dial Transplant. 2004;19:515; 3.Pieper AK, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:2630-2633; 4.Kays MB, et al. Am J Kidney Dis. 2003;42(6):1253-1259; 5.Amadottir M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:420; 6.Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002;62:6
16、61-619; 7.Fleuren HE, et al. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:2288-2289.,司维拉姆药代动力学研究和一些临床研究均显示：司维拉姆能减少脂溶性维生素A、D、E、K和叶酸的吸收1。司维拉姆能使环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯、环丙沙星、左甲状腺素等药物血清浓度降低2-5。司维拉姆在结合磷的同时也会结合胆汁酸，降低胆汁酸的肠肝循环，进而使一些经胆汁排泄的药物重吸收减少，降低药物生物利用度6。同时，司维拉姆也可直接吸附药物，减少药物的吸收7。,司维拉姆影响许多药物的疗效,33,与治疗药物相关的最常见的不良反应便秘的发生率,碳酸镧治疗,
17、*,司维拉姆治疗,Kasai S, et al. Ther Apher Dial. 2012;16(4)341-349.,在日本人群中进行的研究显示：司维拉姆便秘的发生率显著高于碳酸镧,34,二、磷结合力及剂量对比,这项研究中比较了各种磷结合剂的磷结合能力。将每克碳酸钙的磷结合系数设为1.0，以其为参照，比较每克其他磷结合剂的相对磷结合系数。结果显示：醋酸钙的相对磷结合系数为1.0，氢氧化铝为1.5，碳酸铝为1.9，（碳酸或盐酸）司维拉姆为0.75，碳酸镧为2.0。,*虽然以碳酸镧药片总重量计算，相对于碳酸钙，碳酸镧的磷结合系数为1.2，但市售碳酸镧的剂量规格均按镧元素的含量计，因此，碳酸镧的
18、磷结合系数按镧元素计为2.0。,与其他磷结合剂相比，碳酸镧的磷结合力最强，为钙剂的2倍，为司维拉姆的2.6倍,磷结合力比较：,Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.,磷结合量比较：,1. Adapted from Sheikh MS et al. J Clin Invest 1989;83:6673;2. Adapted from Martin P et al. Am J Kidney Dis 2011;57:7006,Calcium acetate：Contains 25% elemental Ca2+ (169mg elemental
19、 Ca2+ per 667mg cap)Calcium carbonate：Contains 40% elemental Ca2+ (200mg elemental Ca2+ per 500mg CaCO3)Lanthanum carbonate： Contains 500 elemental lanthanum per 500mg wafer,-From KDIGO: table 19,研究数据：1000mg醋酸钙钙元素（相当于6片667mg药物），结合磷177.2mg11000mg碳酸钙钙元素（相当于5片500mg药物），结合磷116.8mg11000mg碳酸镧镧元素（相当于2片500mg
20、药物），结合磷135.1mg22400mg碳酸司维拉姆 (相当于3片800mg的药物)，结合磷63.2mg2,以此推算（供参考）：,2005年WHO发布的药物信息中，司维拉姆的日平均维持用量是碳酸镧的2.84倍（2.25g/d VS 6.4g/d）注：05年碳酸镧仅在欧美国家上市,限定日剂量（defined daily dose，DDD）为用药频度分析的单位，其定义为：用于主要治疗目的的成人（70kg）的药物平均日剂量。,指南对非含钙磷结合剂初始剂量推荐,司维拉姆制剂初始使用剂量（推荐）,碳酸镧初始使用剂量（推荐）,CSN 2013CKD-MBD诊治指导,起始剂量推荐：司维拉姆的日剂量是碳酸镧
21、的3.2倍，片剂负荷是碳酸镧的2.0倍,注：对碳酸镧的起始剂量建议来源于说明书和国内期注册临床研究基线数据,39,碳酸镧及司维拉姆指南推荐起始剂量价格对比,初始使用剂量（按日剂量折合日费用）诺维乐规格：800mg/片，30片/瓶，14.5元/片（436元/瓶）福斯利诺规格：500mg/片，20片/瓶，24元/片（480元/瓶）,关于起始剂量的探讨,2008年DOPPS研究的数据显示，血磷水平在6.17.0mg/dL和7.0mg/dL时，患者死亡率可以分别升高5.3%和4.3%，血磷在1.161.61mmol/L时死亡风险最低 7。对HEMO研究中1846例血液透析患者的回顾性分析显示，血磷1.
22、94mmol/L会增加25%的死亡风险 118。2011年的大型荟萃（主要为接受透析治疗的CKD患者）显示，CKD患者血磷升高（1.78mmol/L）会导致死亡风险显著增加，血磷每升高1mg/dL，CKD患者全因死亡风险增加18%，心血管死亡风险增加10% 112。,40,以上数据摘自CSN 2013CKD-MBD诊治指导,我们的建议：鉴于血磷增加与死亡风险增加密切相关，血磷2.0mmol/L的患者需更加关注治疗策略（如降阶梯治疗）及剂量调整,41,碳酸镧 VS 铝剂,含铝磷结合剂,主要的含铝磷结合剂包括：氢氧化铝、碳酸铝等适应症氢氧化铝是一种抗酸药物，能缓解胃酸过多而合并的反酸等症状，适用于
23、胃和十二指肠溃疡，及反流性食管炎的治疗；尿毒症患者大剂量服用可减少磷酸盐的吸收。不良反应氢氧化铝是第一代磷结合剂，长期使用会导致铝在神经系统、骨骼等器官的蓄积，出现痴呆、骨软化、和难治性小细胞性贫血等症状，故含铝磷结合剂仅用于短期或其他治疗无效的高磷血症患者。,42,Savica V, et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21(8):2065-2068.,福斯利诺-磷结合力最强的降磷药物,与其他磷结合剂相比，福斯利诺磷结合力最强,43,该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。,Daugirdas
24、JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.,福斯利诺 VS 含铝磷结合剂,福斯利诺-新一代不含钙的强效磷结合剂，主要用于接受血液透析或持续非卧床腹膜透析（CAPD）的慢性肾衰竭患者高磷血症的治疗。口服生物利用度极低，经胃肠道吸收的量小于0.002%碳酸镧不在血液和肝脏蓄积，不易通过血脑屏障，不会在的脑内蓄积微量吸收入血的镧主要通过胆管系统经粪便排泄，经肾脏排泄的量仅占摄入量的0.000031%，因此，不会增加CKD患者肾脏负担；肾衰不增加镧蓄积的危险。研究显示：长期使用福斯利诺，在骨组织中可检测到极微量的镧，但并未发现其任何的毒性作用。长期应用碳酸镧可改善骨病。,44,含铝磷结合剂使用指征,CKD 3-5D期的患者，如果病人血磷水平持续2.26mmol/L，可考虑短期（2-4周）使用含铝磷结合剂，为了避免铝中毒，禁止反复长期使用含铝磷结合剂。,2013 CSN CKD-MBD诊治指导,
