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1、病理性疼痛的解剖结构和物质基础（或曰分子机制）,张励才徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室,一、关于疼痛机理的认识观念,1.复杂而有序,2.遵循神经调控的普遍规律,泛脑网络学说1.泛脑层次神经元核团功能区整脑2.泛脑关系胶质血液脑脊液神经内分泌,线性反射论-等级递阶学说-泛脑网络学说,一石激起千层浪，一纲举起万目张,3.牵一发而动全身,攻其一点（波）及其余,4.着眼痛觉传导和调制涉及的基本路径与结构,5.Hold住导致病理性疼痛的内在因素,actual or potential tissue damage,Spontaneous Pain ,Hyperalgesia and Allodynia,S
2、lowing down and Continue,外周敏化和中枢敏化,疼痛慢化与持续化,伤害性刺激,二、已知与痛传导和调制相关的基本结构,可见，参与因素十分复杂，揭示机制非常困难！,三、病理性疼痛的解剖结构与物质基础（或曰分子机制）,（一）病理性疼痛的外周机制）,1.损伤局部致痛物质释放增加,1）受损局部自身伤害性物质释放：受损细胞：K+，H+， HA， ATP，5-HT血管渗出：BK，PGs感受器：SP2）受损局部前炎症及炎症介质： TNF，IL1/6/8 NGF，BDNF LTB3,COX1/2,PGs3,A.在损伤区可检测到上述物质的增多（xie,91;Kajander,92.)B.局部
3、应用相应物质的拮抗剂，可减轻神经原性疼痛（Devor,92;Chaplan,95;Strichartz,2002）C.及时处理损伤，可减痛或消痛（Raja，2001；Bevn，2001）D.创可贴药用成分（局部止血、止痛、修复与营养）,实验与临床证据：,如不及时清除，持续存在伤害性物质便成为疼痛敏化、慢化与持续化的初始条件,2.伤害性感受器的持续激活,（1）损伤组织的各种致痛因素热冷酸伤害性物质（包括炎性介质-）等（2）直接持续激活感受器的相应膜受体、离子通道等（4）膜去极化（或活性物质结构改变）-化学能-电能-传入冲动增加（5）伤害性（痛）信息传入频率增强,A.Cf末梢感受器特有的TTX非敏
4、感Na1.8/1.9被监测可持续开放，并产生持续自发性电冲动；（levine and Reichling,2001)B.损伤区外周传入纤维末梢感受被监测到有异位放电现象；Kajander,92;xie,91)正常：神经末梢的跨膜离子通道的组成、分布和功能特性稳定， 不刺激，不放电。损伤：离子通道的密度、开放特性- 传入纤维兴奋模式、传导 特性发生改变。不刺激，也放电，且异位放电C.局部应用Ca2+通道和Na+通道阻断剂能抑制异位电活动和自发性电活动，减轻神经原性疼痛。（Devor,92;Chaplan,95;Strichartz,2002）,实验与临床证据：,伤害性感受器的持续激活是疼痛敏化与
5、持续化（慢化）的始动因素,背根节中中小神经元与痛相关,Rat:大:35um （非痛）中: 20-35um（快痛）小: 6-20um （慢痛）,3.背根节中小神经元的持续与异位放电与痛物质量变,正常情况下相互绝缘，非突触交互诱发放电能力很小,（1）损伤时背根中小神经元的持续与异位放电,受损局部致痛物质的持续刺激感受器激活与传入冲动的持续增加自身损伤【脱鞘、神经瘤等】绝缘作用减弱-交互诱发放电作用增强邻近静息电位神经元被诱发放电-形成反复发放的环路：Seltzer,79;Dever,90。,（2）背根神经元可介导痛的物质量变,1）递质（调质、神经活性物质）2）受体：络氨酸-激酶受体（作用时间数小时
6、到数日级）-TrkAG蛋白偶联的受体（作用时间秒到分钟级）： BK2，H1，a2,PGE2,NK1,GABA,5-HT1-2,SOM,阿片肽受体，腺苷，肾上腺素，NPY等3）离子通道配体门控离子通道（作用时间毫秒级）： Glutamate (KA),GABAa,5-HT3,ATP,H+,辣椒素等电压门控离子通道（作用时间更短）,冲动与异位放电的加强，可介导痛的物质量变导致背根神经元持续兴奋，成为外周敏化与持续化的基础,4.传入纤维的逆向轴索反射，恶化局部组织与感受器的伤害性作用,外周损伤-脊髓前结构的持续进行性自发放电增强-可致脊髓背角中间GABA能神经元介导初级传入纤维去极化，引起背根神经逆
7、向轴索反应，冲动会逆向传至受损局部，产生两种恶化局部组织与感受器的伤害性效应：（1）促进神经源性炎性介质释放（2）加剧感受器末梢敏化，冲动进一步增强,5.交感神经芽生与活性增强助推受损感觉神经元的兴奋作用,（1）正常：交感纤维攀附血管，不穿入DRG神经元簇集区（2）损伤：交感纤维长芽并穿入DRG神经元簇集区证据：A。电镜：间接或直接对合，形似突触ChungK,96。Why? B. 神经生长因子（NGF）,白细胞抑制因子 （LIF）能诱发交感神经长芽（Thompson,98)C. 损伤邻近未损伤的神经节也有长芽 ChungK,96。Why? Not!D.全身或局部应用酚妥拉明，能阻断自发或去甲肾
8、上腺 素诱发的放电，并可抑制痛觉过敏（Chen,1996),（二）中枢敏化机制,冲动持续和异常放电增加，使得至脊髓背角的冲动持续增加,（二）疼痛持续化与慢化的中枢解剖学基础及其分子机制,1.脊髓背角神经元的激活与敏化,【1】伤害性刺激使背角神经元广泛兴奋伤害（特异感受型）神经元（）伤害与非伤害（广动力域感受型（IV-）非伤害性神经元活化（） 持续去极化产生敏感化，长时程增强效应【2】AB纤维发芽并异位连接终止于I，II层的AB纤维发芽而伸至IIIIV层且与非伤害性中间神经元发生突触联系（Doubell,97),2.脊髓背角抑制性中间神经元活性减低,GABA或甘氨酸抑痛性中间神经元活性减低-增强
9、了介痛神经元的作用正常：抑制中枢端递质释放-抑制伤害性信息内传损伤：背角III层抑制性中间神经元形态发生改变，出现跨突触的兴奋毒性改变-“黑色”神经元-死亡（Sugimoto,90)证据：抑制黑色神经元的形成，可抑制痛觉过敏的形成（Mao,97),3.脊髓胶质细胞活性增强进一步恶化疼痛的持续化与慢化,用GFAP标记星型胶质细胞,用OX-42 标记小胶质细胞,在外周损伤,癌痛时脊髓背角此两种胶质细胞显著增加所以 认为胶质细胞的活化可能在发生与慢化过程中发挥重要作用.,4.脑干下行痛抑制系统的削弱和下行易化系统的增强,伤害与抗伤害“双刃剑”作用,5.其他更高级脑区调制作用的异常,损伤引起脊髓上水平
10、【丘脑边缘系统皮层】突触联系、递质释放发生改变：证据： （1）结扎坐骨神经：丘脑，躯体感区对机械、冷反应增加，传入纤维重新分布（Guiband,95) (2)利多卡因注射RVM和PAG能阻断结扎L56所引起的痛觉过敏（Pertovara,96) (3)胸髓以上切断阻断 痛觉超敏和热觉过敏（Bian,98） 确切机制尚待深入,综上所述：疼痛持续化与慢化所及的解剖学基础主要为神经-神经的对话关系,而神经病理性疼痛的诊疗及药物研发也主要基于神经系统的外周与中枢敏化的分子机制,疼痛的慢化与持续化是否含有其它的途径或解剖学基础?,但实际效果并不理想,（三）疼痛持续化与慢化的脑-脑脊液环路的解剖学基础及其
11、分子机制,Brain and spinal cord,内部的脑室系统充满着脑脊液,外表浸泡在蛛网膜下隙的脑脊液,Cerebrospinal fluid,Tightness Bridge grain Gap,（） CBB电镜结构,脑脊液与脑之间有脑脊液-脑屏障（CSF-BRAIN BARRIER,CBB）,室管膜 Ependyma软膜 Piamater软膜下胶质 Glia in subpiamate,（）CBB光镜（L-M):,（1）某些小分子可以通过CBB,台盼蓝Trypan Blue,C34H24N6O14S4Na4 ： 分子量: 960.82荧光色素：分子量为389.4， 同位素(放射性自
12、显影物质，如H3,C14，等)：分子量更小,(2)4000道尔顿的物质难于从脑脊液进入脑组织,CBB能选择性地阻止某些物质进入脑组织,Questions 2,脑脊液中的物质从哪里来？,为什么一些4000的药物氨基酸肽类蛋白质,细胞或组织经脑脊液途径却仍然能发挥全身性的作用？,A Hypotheses,Brain,CSF,特殊的神经结构？,物质运转,物质运转,信息传递,信息传递,功能调控,功能调控,A Difficulty,how to identify it?,“豆腐”脑,The Key: Specificity Marker,label CSF-CNs only,Our Finding an
13、d Research,1.Got ideal marker,CB-HRPM.WtKDHardly label CNS,能否用来脑内的触液神经结构？国内外没有先例。,The results is CB-HRP from LV-3V-4V-CC-Pia When it was injected CSF in ventricular system of brain.,It is a ideal marker,1.Neurons From The ventricular wall to parenchyma,1-1. from wall of LV to parenchyma,1-2. from wa
14、ll of 3V to parenchyma(1),1-2. from wall of 3V to a blood vessel of brain parenchyma(2),1-3. from wall of 4V to parenchyma,1-4. from wall of CC to parenchyma of spinal cord,There are CSF-CNs in both ventricle system from the wall to parenchy.,Conclusion1,Mamal distribution, the most is in 3V .,2.CSF
15、 contacting nucleus (触液核） was found in the parenchyma,2.The CSF contacting nucleus (触液核） was found in the parenchymaWhen it was injected CSF in ventricular system of brain.,2-1 Found it in a serial section with LM,2-2.Found it with Laser confocal scanning microscopy,2-3. The polytype synapsis betwee
16、n no csfcn and csfcn in parenchyma,2-4. Relationships to blood vessels of brain,LM:,2-5. neurons in the CSF-CN has an architectural feature which are absorb or release subcetance to CSF,任何功能都有其结构基础,2-6. The direct evidence: axon stick into CSF,2-7. The more direct evidence: between parenchyma and CS
17、F,大海捞针,It is existed a morphological basement Which is substance transfer, messagetransmit or functional control between brain and CSF,Conclusion2,3. Evidence: involvement slowing down and persistence of pain in CSF-CN,3-1.制作经典模型,疼痛、应激、戒断与依赖等动物模型,机械痛敏测定仪(Electronic VonFrey; mechanical paw-withdrawal
18、 threshold , MWT ),热痛敏测定仪(thermal paw-withdrawal latency test, TWL),3-2.定量监测动物行为,3-3：已确认十余种物质在触液核的变化,任何功能都有其物质基础,递质、受体、离子通道等,免疫荧光双标法,5-3.观测触液核物质表达变化,神经病理性疼痛MMP9高表达,发现了触液核物质变化与生命活动的某些相关性,3-4.去核动物痛行为发生改变,利用标记原理，附加神经毒剂，彻底毁损触液核，建立缺失触液核的大鼠和小鼠模型。,为进一步深化研究提供模型动物,失核动物脊髓物质表达增加,失核动物行为更加亢奋,失核动物生活状况,4.It is suggest that,（1）各种刺激-脑-触液核-物质-脑脊液,（2)鞘内镇痛：小分子物质可直接经脑脊液渗入脑组织发挥局部或全身性作用，大分子物质可经触液神经元系统发挥镇痛作用。,桥梁,脑,脑脊液,（3）疼痛慢化与持续化既要考虑神经与神经的对话关系，也要考虑脑-脑脊液环路的调节路径,疼痛持续化与慢化所及的解剖学基础除了神经-神经的对话关系外还应考虑神经-体液因素,
