第三章 酰化反应ppt课件.ppt

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1、第三章 酰化反应 Acylation Reaction,概 述 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应,分类： (1)根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化,(2)根据引入是酰基不同可分为： 黄酰化、碳酰化(甲酰化、乙酰化、苯甲酰化) 如：对甲基苯磺酰氯制备对甲基苯磺酰胺,(3)根据酰基引入方式不同可分为： 直接酰化、间接酰化 如：乙腈与间苯二酚属于间接酰化法,3 用途：药物中间体的合成、结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护,第一节 氧原子的酰化反应 是在醇羟基或酚羟基上引入酰基生成酯的反应，因此又称酯化反应。,醇的结构对酰化反应的影响 伯醇(苄醇、烯丙醇除外）

2、仲醇叔醇,一 、醇的氧酰化 (一) 酰氯为酰化剂,酰氯常用于空间位阻大的醇，如叔醇的酰化：,也常用于不稳定醇的酯化：,1. 反应物结构影响：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质(醇)，其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2R-NH-R-OR-NH2R-OH。(难酯化的醇需AlCl3催化),在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L碱性越强，越不容易离去，Cl 是很弱的碱，OCOR的碱性较强些

3、，OH 、OR是相当强的碱，NH2是更强的碱。RCOCl(RCO)2ORCOOH、RCOOR RCONH2 RCONR2 R为吸电子基团利于反应, 为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行,2. 催化剂和溶剂 1）由于酰化反应过程中产生HCl，因此常加入碱中和，为了防止酰氯分解，一般采取分批加碱或降温。 2）活泼的酰氯在水中分解，因此需要非水溶剂(如苯和二氯甲烷)。 吡啶作为溶剂，不仅有催化作用，还可以替代碱溶液。,制备位阻大的酯时，采用酰氯和吡啶的方法， 加入AgCN反应效果更好,(二) 酸酐为酰化剂 酸酐与醇的酰化是不可逆反应，酸酐为很强的酰化剂，

4、使用于空间位阻大的叔醇、多元醇和高级不饱和脂肪醇的酰化。,一、影响因素 影响酸酐酰化的主要因素有：酸酐的结构、醇的结构、催化剂和反应条件等。(1) 酸酐的结构： 常用的一元酸酐有乙酸酐、丙酸酐、二元酸酐有邻苯二甲酸酐等。 当酯化两个不同醇时，先用碳数多的较高级的醇与酸酐反应，生成单酯，在与碳数少的较低级醇在酸催化下，形成双酯。,单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐i 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（使用于立体位阻较大的羧酸的酯化，临时制备）,ii 羧酸-磺酸混合酸酐,iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐(Yamaguchi酯化),羧酸-磷酸混合酸酐 BOP-Cl DPPA,醇的结构对酰化反应的影响立体影响因

5、素:伯醇仲醇叔醇、烯丙醇叔碳正离子倾向与水反应而逆转,(2)醇结构影响,电子效应的影响 羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低,(3)催化剂的影响, H+ 催化 Lewis酸催化,碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂；有机碱：吡啶， Et3N,(4)溶剂的影响 若反应过于剧烈，则需要加入一些惰性溶剂，如苯、甲苯、硝基苯等，如果反应平稳，可不用溶剂。因酸酐和酯都与水发生分解，所以严格控制反应体系中的水分。 酸酐作为酰化试剂，反应活性高，常用于反应困难，位阻大的醇羟基酰化，如：镇痛药阿法罗定（安那度尔

6、）的合成,(三) 羧酸酰化法,加成消除机理,影响因素：(1) 羧酸的结构 R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应。 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行。 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强。,醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇仲醇叔醇、烯丙醇叔碳正离子倾向与水反应而逆转,(2)醇结构影响,电子效应的影响 羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低,(3)反应温度和催化剂a. 提高温度有利于提高反应速度。b. 催化剂的影响：酸对酯化反应有很好的催化作用。

7、质子酸中，浓硫酸由于价格低，较好的催化性和吸水性，因此应用最广泛。 注：使用浓硫酸时，温度一般不宜超过160oC,对于一些使用无机酸可能会影响到醇分子中的化学键或官能团，可采用苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。,使用lewis 酸(AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等)做催化剂，产物的纯度产率较高，但反应温度要求较高。,酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，反应速度快，条件温和，选择性好，收率高；产物后处理简单，树脂可再生循环使用。 如下反应，离子交换树脂及硫酸钙干燥剂，反应10分钟，产率94%，同样条件，对甲苯磺酸催化14h，产率82%。,3、提高收率: (

8、1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能),对于易挥发的酯，可以直接从反应物中整出来 对于中等挥发的酯，可直接从加热与反应的水一起蒸馏出来。如：雌性激素的合成,对于不挥发的酯，可直接从反应混合物中蒸馏出反应的水。如：盐酸哌替啶的合成,(四) 羧酸酯酰化法 羧酸酯可以与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换反应，由一种酯转化成另一种新酯， 这是一种利用反应的可逆性合成酯的重要方法，可以用一种容易得到的酯制备较难获取的酯。 反应通

9、式：,酸催化机理,碱催化机理,影响因素(1)羧酸酯结构的影响如位有吸电子基团，将增强其活性短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强常用甲醇酯或乙醇酯常与高级醇进行酯交换,沸点高的醇交换出沸点低的醇,(2)催化剂 当使用的醇为叔醇或含有碱性基团的醇时，则选用醇钠作为催化剂。例：局麻药丁卡因,(3)反应条件 水容易使酯水解，因此反应需要在无水条件下进行，还要防止其他酯类在乙醇中重结晶。例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,(五)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法：,反应机理：,常用的酸性催化剂有硫酸

10、、对甲苯磺酸；较好的碱催化剂是叔丁醇钾。 乙烯酮能与某些难酰化的叔醇反应制备相应的乙酸脂，收率较好,二 、酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,酰化试剂1. 酰氯 ：反应性强，使用酚羟基酰化，碱性催化。,2. 酸酐 ：酰化能力强，使用酚羟基酰化，酸性催化。,对空间位阻大的酸与酚，可选用混合酸酐进行酰化。,3. 羧酸 ：作为酰化剂与酚进行酰化反应。如：三氯氧磷作用下，水杨酸与对氯苯酚制备水杨酸对氯苯酯。,选择性酰化例,三 、醇、酚羟基的保护 在药物合成中，由于羟基容易发生氧化 、消除、取代等反应，因此须对羟基进行保护。,1. 甲酰化法：优点易于形成，并可在乙酸脂或苯甲酸酯存在下，选择性脱除

11、。,2. 乙酰化法：应用广泛，用乙酸乙烯酯在三氧化铝或二氧化硅作用下，可对伯醇羟基进行选择性酰化。 乙酸脂的稳定性大，分解脱保护要求条件高。可用50%的氨-甲醇溶液进行氨解。,3. -卤代乙酰化法：常用于合成核苷或前列腺素的保护，脱除可在碱性条件下或在胺类化合物中进行。,4. 苯甲酰化法：苯甲酸或苯甲酰氯，常用于糖类及核苷醇羟基的保护，脱除可在氢氧化钠碱性条件下进行。,5. 酚羟基的保护：可采用乙酰氯、苯甲酰基、9-芴甲酰基等保护方法。,第二节 氮原子的酰化反应 酰化试剂与脂肪胺或芳胺作用，在氮原子上引入酰基生成酰胺衍生物。,比羧酸的反应更容易，应用更广,反应机理：,酰化剂种类与强弱顺序： R

12、COCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：所以，RCOOH与 RNH2反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺,1、 酰氯为酰化剂 长链脂肪酰氯亲水性差，易水解，酰化是应在无水有机溶剂中进行；低碳数的酰氯活性大，可在水中进行。,取代乙酰氯活性很强，可对空间位阻大的氨进行酰化,反应条件 酰氯反应有氯化氢生成，为防止氯化氢与胺反应，常加入碱中和。可加入吡啶、三乙胺、强碱性季铵盐等有机碱；或加入氢氧化钠、碳酸钠等无机碱。 常用溶剂为氯仿、乙酸、二氯乙烷、苯、四氯化碳、甲苯、吡啶等。 低级酰氯反应时，在滴

13、加酰氯时，常不断滴加氢氧化钠。,2、 酸酐酰化法 酸酐活性强，可用于各种结构胺的酰化，对于酰化困难，以及空间位阻大的胺，可用酸酐酰化。,芳环上联有钝化芳环的吸电子基团时，使用酸酐效果更好。,由于反应过程中有酸的生成，一般不需要催化剂，对于反应活性低，空间位阻大的，可加入硫酸磷酸等催化剂。,酰化反应一般在20oC90oC即可顺利完成，高温且酸酐过量，伯胺可生成二酰化物。如邻苯二甲酸酐制备邻苯二酰亚胺。,被酰化的胺类和酰化产物熔点不太高时，不需要另加溶剂，如果熔点较高，则需另加苯、甲苯、氯仿等惰性有机溶剂；若被酰化物和产物都易溶于水，则乙酰化可在水中进行。,羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对

14、称酸酐,提高酸酐的分解活性,3、 羧酸酰化法,胺的结构：酰化的难易与胺的亲核能力与 空间位阻有关，氮原子上电子云密度大，空间位阻小反应活性越大。,催化剂的影响：质子酸和lewis酸均可用来催化。选择酸作为催化剂时，注意控制酸的强度和用量。因酸也能与氨结合形成铵盐，因此如果酸的用量过大，强度过高，不利于反应进行。,反应条件：为了促进反应的正向进行，可以增加反应物的浓度与用量，一般加入过量的酸，同时除去生成的水。 对于高沸点的羧酸和胺类一般采用高温脱水， 对于热敏性酸或胺，加入惰性溶剂甲苯或二甲苯进行共沸蒸馏。 常用的化学脱水剂有五氧化二磷、三氯氧磷、三氯化磷等，DCC是很好的脱水剂和催化剂，在氨

15、基酸或肽键的酰化中能是羧酸直接酰化。,五氯化铌具有吸水作用，也能催化羧酸与胺的酰化。,4、 羧酸酯酰化法：实际是酯的氨解反应,羧酸酯是较弱的酰化剂，但是羧酸酯容易制备，反应中与胺不成盐，使用方便，广泛用于酰胺及多肽合成。,羧酸酯结构的影响主要来自羧酸部分R基团和R，反应活性取决于空间位阻、电性及离去基团的稳定性。,胺的结构：羧酸酯的酰化反应速度跟胺的碱性强弱及空间位阻有关，胺的碱性强，空间位阻小，则酰化速度快。芳胺碱性弱，需加入少量钠或醇钠。,催化剂：由于羧酸酯的活性弱，普通酯反应时常用碱作为催化剂脱去质子，增加胺的亲核性。醇钠、金属钠、氢氧化铝等强碱。过量的胺也可以作为催化剂，同时酰化需要在

16、较高温度下进行。如制备抗真菌药物水杨酰苯胺。,5、 乙烯酮、光气酰化 乙烯酮即可与醇羟基酰化也可与氨基酰化，两者同时存在时，先于氨基酰化。,光气酰化：光气常温常压下为剧毒气体，属于酰氯类酰化剂。光气也能进行氮原子酰化：靛红酰酐制备。,二、氨基的保护 氨基是一个活性大、不稳定的基团，容易被氧化或发生缩合反应，因此在药物合成中常用易脱去的基团对氨基进行保护。可生成酰胺、氨基甲酸酯、碳氮双键等保氨基。,1、甲酰化反应：以DCC为脱水剂可与甲酸反应制备甲酰胺。如-氨基酸叔丁酯中氨基的保护。,芳胺也常用甲酰基保护。 酸、碱或氧化、还原均可脱去酰基。,2、乙酰化反应：乙酐、乙酰氯活性高，选择性不大，乙酸对

17、硝基苯酯可选择性乙酰化反应。 乙酰胺比较稳定，一般在酸性或碱性条件下进行，芳香酰胺中酰基的脱去可用强Lewis酸。,3、苯甲酰化反应：胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈和苯甲酸等反应形成苯甲酰胺保护氨基。 脱苯甲酰胺可在酸性或碱性件下进行。,第三节 碳原子的酰化反应 是在碳原子上引入酰基生成酮或醛的反应，酮和醛是合成药物的起始原料或中间体，应用广泛。 根据碳原子的不同，可分为芳碳的酰化、饱和碳的酰化和不饱和碳的酰化等。,碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应,一、芳烃的C-酰化 芳烃经碳酰化制备芳酮和芳醛属于亲电取代，一般以Lewis酸为催化剂，以增强酰化试剂的亲核能力，提高反应速率。,(一) Frie

18、del-Crafts酰化 在Lewis酸(或质子酸)作用下，酰化剂与芳烃发生亲电取代，生成芳酮。,F-C反应的影响因素1. 酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯 酰氯活性强，因此是最常用的酰化剂。,通常引入一个酰基后，由于酰基的吸电子效应，再引入第二个酰基困难，但邻位有活化苯环的基团则能再引入一个。,酸酐是较强的酰化试剂，一元酸酐常用乙酸酐。,常用的二元酸酐有：丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等，芳烃与二元酸酐反应时，首先生成芳酰脂肪酸，在一定条件下，可进一步环合，得到芳酮衍生物。,羧酸的酰化能力较弱，但芳环上有给电子基团如：羟基、甲氧基等，芳环活性增大，可用羧酸酰化。,含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得

19、环酮，反应的难易与形成的环大小有关：六元环五元环七元环。,2. 芳环结构的影响：邻对位定位基对反应有利（给电子基团），利于酰化有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反,有-NH2基要事先保护,因为,氨基可使催化剂失去活性，变为酰胺再反应。,导入一个酰基，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应。立体效应： 芳环引入酰基的位置，要考虑原有取代基的类型和空间位阻，含有给电子基芳环酰化，主要进入给电子基对位，对位被占则进入邻位。,3. 催化剂的影响：,对于稳定性差，易分解的结构，在酰化时应选催化活性 小的BF3或SnCl4；吡咯、噻吩、呋喃等芳杂环结构在温和条件下也容易被AlCl3水解，因此不能

20、用AlCl3作催化剂。如：抗生素头孢噻吩中间体的合成。,4. 溶剂的影响：由于酰化生成的芳酮与AlCl3络合物大都很粘稠，为了使酰化反应顺利进行，需要加入溶剂。 CCl4、CS2，惰性溶剂最好选用.,如果反应物中有一组分为液态，也常加入过量的该组分作为溶剂。如：加入过量苯作为溶剂。,在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排, 用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。 此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的。,(二) Hoesch反应（间接酰化 ) 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚,影响因素：要求电子云密度高，即苯环

21、上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）,(三) 芳环上碳的甲基化反应1. Gattermann反应(Hoesch反应的特例) 芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。,最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃） 可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。 反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好,2. Vilsmelier反应 用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应,3. R

22、eimer-Tiemann反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。,Reimer-Tiemann反应主要用于活泼芳烃如酚、芳胺或某些杂环化合物的甲酰化。,二、活泼亚甲基化合物的碳酰化 亚甲基上的氢具有一定的酸性，反应活性较大，可引入酰基，经分解得到二酮、-酮酸酯等化合物。,反应常用强碱NaOR、NaOH、NaNH2等做催化剂，酰化试剂常用酰氯与酸酐羧酸等，溶剂常用乙醚、四氢呋喃、DMF、DMSO等。丙二酸酯酰化可以制备-酮酸或酯。,三、烯烃的C-酰化 烯烃在三氯化铝催化下与酰氯发生酰化反应，在碳原子上引入酰基，可视为脂肪碳的F-C反应。,反应机理先加成后消除，加成的方向服从马氏规则, 酰基优先进攻氢原子较多的碳原子。,不饱和的脂环烃也能进行酰化反应，如：,酰溴也可以作为酰化试剂，如：,炔烃也可以与酰氯发生反应，如：,四、烯胺的C-酰化 醛酮与仲胺缩合脱水生成的烯胺，其位碳具有较强的亲核性，易与卤代烃、酰氯发生烃化、酰化等反应，从而在醛酮的位引入酰基，得1, 3二羰基化合物。,该反应特点副反应少，收率高，不要加其他催化剂，能避免碱催化下醛酮的缩合反应。酰化剂常用酰氯、酸酐、氯甲酸酯等。 反应中生成的氯化氢可用等摩尔的三乙胺或过量的烯胺进行中和。,