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1、1,工艺验证,2,本节内容,工艺验证介绍验证文件介绍工艺验证示例,3,什么是验证?,证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的系列活动（中国GMP）,生产工艺 系指通过一项作业或一系列作业并与设备系统、人员、文件及环境有关的将原料转变为成品(包括原料药或成品制剂)的过程。,4,工艺验证,建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品(FDA1987）书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。(EU 2001)规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC
2、/S 2001）,5,什么是工艺验证?,工艺验证 能够很好地确保特定的工艺始终可以生产出符合预定规格和质量标准的产品的证明文件。,6,什么是工艺验证?,工艺验证是GMP实施中的重要一部分内容；验证不是被用于作为不合理工艺操作的借口：灌装原液的过长时间储存；产品包装的不合理储存；过滤器的超长时间使用；,7,为什么要进行工艺验证？,保证产品安全有效，保护病人生命及健康符合法律法规的要求降低质量成本工艺优化,8,工艺验证的成本与收益,高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回更高的一次性正确率,9,我们怎样进行工艺验证？,
3、工艺验证十大原则：充分的验证准备工作工艺验证并非试验必须对验证工艺深刻理解确定验证对象和范围确定关键工艺参数,确定验证批次确定取样计划确定测试项目明确责任讨论,10,1）充分的准备工作,有完善的操作说明书；分析方法经过验证；关键检测仪器经过校验；生产设备设施/公共服务系统经过验证；现场有批生产记录操作人员经过培训，并获得相应资质；完成实验性工作,11,2）工艺验证并非实验,验证的目的在于建立工艺的一致性；验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；验证发现参数偏差后的处理,12,3）必须对验证工艺深刻理解,对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行下列内容非常重要整个工艺分为几个阶段；每个阶段需要达成哪
4、些目标；如何对这些目标进行衡量；有哪些因素会对过程的结果造成影响。,13,4）确定验证对象和范围,确定验证范围列出所有的产品清单，包括不同的规格列出所有的工艺流程列出所涉及的所有生产设备和介质明确验证的起点与终点例：对于一个冻干粉针剂生产工艺，是否将配液/灌装/过滤分别作为 1, 2项或是 3项工艺进行验证?,14,确定验证对象和范围,工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证。对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺例如冻干粉针剂的灯检,15,5）确定关键工艺参数,
5、关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的安全，有效。举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制；如果温度过高，将可能导致产品的变性降解关键工艺参数 = 温度关键工艺指标 = 降解产物限度,16,5）确定关键工艺参数,可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：进行新产品研发的相关部门；以往的生产加工经验；厂房、设备设施的相关数据。,17,5）确定关键工艺参数,关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其工艺适用性用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑战所有关键参数的极限恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一遇的情况,18,6
6、）确定验证批次,同一工艺所有品种及规格必须得到验证验证批量应与商业批相同或具有代表性通常对于一个工艺，至少3批验证批被认为是可接受的,19,7）确定取样计划,取样地点取样方式取样工具样品数目样品规格样品标签样品储存,20,8）确定测试计划,一般是以加强的方式，测试更密集应至少涵盖将来例行检测项目可接受的标准必须是：清晰明了可操作性强条理清楚相关性强,21,9）明确责任,在验证开始时明确职责，并文件化谁组织验证谁组织生产谁对样品进行检测谁对结果进行汇报谁撰写相关报告,22,9）明确责任,23,10）讨论,讨论对于工艺验证的成败有着直接影响建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案QA: GMP与检测资
7、源方面稳定性:可能需要制订额外的稳定性检测方案生产: 资源、时间表等法规规范 : 相关的法规规范产品工艺: 在引进新产品新工艺时尤其重要确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论,24,工艺验证与变更控制,工艺验证所标明的只是验证当时的一种状态；工艺验证实际是广义上的一个取样活动验证状态的保持需要通过变更控制来实现：验证状态的改变一般作为变更控制的一部分进行评估。如有规范的变更控制及产品评价，则不需要工艺再验证,25,再验证,一般使用的频率较低；仅适用于一些成熟产品当发生以下情况时，需要进行再验证 ：重复发生的无原因的产品质量偏差；在APR / PQR 或其他回顾总结性文件中发现的不良趋势
8、。通常以信息回顾的形式体现，回顾范围包括分析数据，工艺参数，设备情况,26,工艺验证与风险管理,利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的范围，其他牵涉的工艺评估风险确定关键工艺参数验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险通过验证后的培训分享已知的风险,27,有关工艺验证的讨论,工艺验证批和正常生产批的区别工艺验证批通常是 3 批工艺验证批的测试样品数量和项目远远大于正常生产批工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更新,28,有关工艺验证的讨论,验证材料的准备生产材料的费用是庞大的必须保证至少 3批的生产批次量和正式生产相适应测试材料的费用也是庞大的材料的交货期必须考虑,29,
9、验证文件,与验证工作同样重要；必须始终如一的保证高标准管理；是每次检查都会关注的一类文件；为产品的生产和质量提供根本的支持和保证；需要有相关验证文件的模板,30,验证文件,必须确保:所使用的及编写的文件必须与SOP所规定的要求相一致；相关文件作者必须经过良好的培训；撰写文件应使用标准的模板。作者必须对文件的内容及所选用的标准，例如：语法、拼写等负责。,31,验证文件,建议广泛使用 检查清单验证结束后立即完成；有相关负责人签名及日期；如果检查清单被复制使用，原始版本必须与报告一起保存并且说明相关复印件的使用情况。如果文件进行电子批准，每个检查清单都应保证被审核到,32,验证报告,推荐对于数据进行
10、总结，尤其是文件进行电子批准，而数据采用纸面记录时。报告应覆盖验证程序的所有要求总结所有发生的偏差必须要有明确清晰的结论对于后续行动有一定的建议,33,验证报告,避免使用俚语或者缩写语却不给予任何注释；在原始数据记录表格上留下空白栏，如果确实没有相关数据，应该写上N/A;使用主观臆断的数据 ；在需要大量后续行动的情况下却没有相应的计划。,34,工艺验证方案模板,概述目的时间安排人员职责工艺描述可接受标准,验证中偏差处理策略验证细节培训报告术语参考文献,35,1：概述,概述相关的产品概述验证的理由概述IQ,OQ及其他验证情况，概述进行工艺验证的前提条件,36,1:项目概述,项目概述对于类似引进新
11、产品项目时是必要的对整个项目进行概述；明确标明项目的起点与终点；着重强调可能会影响验证策略的方面列出所有相关的验证计划,37,2 : 目的,阐述此次验证活动的目的可以有数个目的简洁明了，清晰易懂,38,3:时间安排,注明标志性事件；注明大致的时间安排；推荐使用 Gantt chart(甘特图）。,39,4:人员职责,列出所有参与项目的重要人员最好同时注明其职位；对具体的职责权限进行定义QA 必须包括在内,40,5:工艺描述,对于所需要验证的工艺进行描述原料清单（BOM)原料的存储条件 生产工艺流程图 生产设备生产工艺详述需要的SOP清单,41,6:可接受标准,一般接受标准及特定接受标准一般接受
12、标准（适合于所有验证）进行测试并在方案上签字的人员，应当在签名清单上签名登记。所有预先设定的行动都已经完成所有检查清单应当填写完整，签字，注明日期并且经过批准。偏差以及纠偏行动应有文件记录。,42,特定接受标准（适合于本次验证）专门针对此次工艺验证项目通常在验证细节中体现通常是一些工艺参数或者产品质量属性的范围,6:可接受标准,43,7:偏差处理,阐述验证中发生偏差后如何处理次要偏差:主要偏差:不作考虑的偏差,44,8：验证细节,描述所需用到的文件BPR版本，BAR版本描述验证批次，批次量描述需要进行的关键属性测试描述需要进行的取样计划描述特定可接受标准可以采用大量的checklist作为附件
13、,45,9:培训,确定需要哪些培训。确定培训的日程计划安排。一般在验证前和验证后均需要培训,46,10:报告,规定一个验证报告的准备是必要的特定情况下，每批验证批做完可以单独准备一个验证总结。,47,Checklist,总结清单必要条件检查清单偏差总结清单，偏差登记表签名清单培训记录仪器仪表校验清单关键属性检查清单分析方法检查清单,48,制剂工艺验证项目实例分析,49,建立一验证小组，人员包括实验室，QA，生产，工艺，设备维修制定验证计划 确定职责 确定验证前提条件 确定验证对象及范围 确定关键工艺参数 确定验证批次 确定取样计划 确定测试计划,50,待验证工艺无菌冻干粉针工艺，待验证工艺从配液开始至冻干结束，验证范围包括：配液工艺，过滤工艺，储液工艺，灌装工艺，冻干工艺，无菌工艺验证目的证明该无菌冻干粉针工艺是稳定，可行的。证明所生产无菌冻干针剂能够始终如一的符合内控标准和法定标准。关键参数符合可接受标准。,51,关键工艺参数： 冻干工艺条件 系统的清洁程度 溶液过滤效率 溶液PH 灌装量 有效的无菌过滤验证批：3批,52,53,54,谢谢,
