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1、第二节 褪黑激素与临床,概述褪黑激素的生理活性与作用机制褪黑素的临床研究与应用,一、概 述,褪黑激素(melatonin)因为能使蛙的皮肤变白而由此得名，它是由脑内松果腺泌的激素之一。在人和哺乳动物脑内都含有松果腺。人的松果腺的重量约200mg，早期亦认为该腺体与光视觉有关。经过多年的深入研究，目前对松果腺及其所分泌的激素褪黑素的功能已经有了比较明确的了解。褪黑激素属于吲哚杂环类化合物，其化学名为N-乙酰基-5甲氧基色胺。 松果腺合成褪黑激素必需的一种关键酶，称为羟基吲哚甲基转换酶。合成原料是由机体摄入的色氨酸，合成过程为：色氨酸（色氨酸羟化酶）5-羟色氨酸（氨基酸脱羧酶）5-羟色胺（乙酰化酶
2、）N-乙酰-5-羟色胺（甲基转换酶）褪黑素 褪黑激素合成以后，在松果腺细胞受到所支配的交感神经末梢兴奋时便释放入血流，继而作用于靶组织或器官。整个过程类似于神经内分泌的调节，尤其与肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素的方式最为相似。,二、褪黑激素的生理活性与作用机制,(一)对性腺的作用 19世纪，在一个性早熟的男孩病例中观察到，他同时还患有松果腺肿瘤，且肿瘤组织已使正常的松果腺组织破坏。当时便提出了一个问题：松果腺与性早熟之间是否存在关联? 通过实验发现，在摘除了小鸡的松果腺之后，它们的发育比对照组快得多，鸡冠生长亦特别大，啼鸣时间亦提前，睾丸及其他生殖器官均特别发达。同时，在雄性的猫、狗、兔
3、等动物身上的实验结果亦类似。后来在雌性动物身上亦得到证实。这就说明摘除了松果腺就会产生性早熟。那么反过来，正常的机体在松果腺的调控下很可能就可抑制性腺的功能。 近年来，人们用纯的松果腺激素-褪黑激素再做以上的实验，亦得到了证实。并发现褪黑激素可抑制下丘脑-垂体-性腺轴，使促性腺激素释放激素、促性腺激素、黄体生成素以及卵泡刺激素的含量均降低，并可直接作用于性腺，降低孕激素、雌激素以及雄激素的含量。,褪黑激素的分泌具有明显的昼夜周期，表现为白天分泌量少，而夜晚的分泌量大大增加。这种生物节律实际上是光暗的调控。环境的光刺激，通过视网膜感受器转化为神经冲动，经过视神经传至视交叉，再传过视束通路到达中脑
4、的特异神经核团，在颈上交感神经节更换神经元后，通过交感节后纤维传给松果腺的交感控制神经元使褪黑激素的分泌受到抑制。夜晚这种抑制机制被解除，从而大量分泌褪黑激素。这种光暗的生物节律调控亦为有趣的动物实验所验证：若使动物失去光觉变瞎，观察到与注入褪黑激素同样的生物效应亦即性腺退化，失去生殖能力。生活在地球南极地区的企鹅，海豹等动物的松果腺体积特别大，褪黑激素的含量特别高。这与南极地区冬季24小时几乎全是黑夜有关。在人类的研究亦证实，盲人中的不育症发病率明显高于正常人，这亦与长期处于黑暗之中使褪黑激素分泌量过高而抑制了性腺功能有关。,（二）生物节律调控,因为褪黑激素的分泌高潮期是在睡眠期内，故自然联
5、想到该激素是否具有中枢抑制作用。近年来的研究发现，在大脑的许多部位均存在褪黑激素受体，受体密度分布最高的部位是视网膜、视交叉、脊髓，大脑皮层顶叶、下丘脑以及海马区，说明该激素对中枢具有广泛的作用。有人将褪黑激素注入动物的视前区部位，该动物在30分钟以内便进入睡眠状态。其脑电波高幅波增多，皮层、海马及视前区脑电波出现同步化。人的自愿者实验表明，给药者的入睡时间明显缩短，睡眠质量大大改善。近期的研究还表明，该激素主要是调整入睡的时间节律，使睡眠的发生时间产生位移，而对睡眠的过程以及持续时间并无直接影响。故有效的睡眠改善包括时差综合征、睡眠时间提前或延迟综合征等生物节律性的失眠症。,(三)对中枢神经
6、系统的作用,基于褪黑激素夜晚分泌增加这一事实，又有证据表明人体组织在夜晚的睡眠中处于修复阶段。那么该激素与组织修复之间是否有一定联系呢?在20世纪90年代，随着对维生素E和维生素C抗氧化损伤机制的深入研究，有人亦研究了褪黑激素对氧化损伤的作用。结果惊奇地发现该激素由于高脂溶性可进入细胞对抗氧自由基以及过氧化脂质，其作用相当于谷胱甘肽的5倍，维生素E的3倍，因此褪黑激素被认为是迄今为止人类所发现的最强的抗氧化药物。随后的研究进一步表明，褪黑激素可使氧自由基对细胞DNA的损伤作用大大降低；可克服脑、心及胃肠道缺血再灌注诱发的氧化损伤。有人将该激素应用于果蝇，其寿命明显延长。若将衰老与年轻鼠的松果腺
7、交换移植后，衰老鼠的寿命延长30。故该激素已作为保健药物和食品添加剂，尚未发现任何不良反应。,(四)抗氧化衰老作用,实验表明，褪黑激素不但可增强先天性免疫力，亦可增强获得性免疫力；不但可加强细胞免疫，亦可加强体液免疫。近来，已在各类免疫细胞，如胸腺细胞、脾脏细胞以及淋巴细胞，发现了褪黑激素的特异性受体。通过受体介导，该激素可以使体内的lgM和lgG的含量升高。可使IL-2的合成加强，T细胞的活性增加，而使机体免疫应答反应增强。最近亦发现褪黑激素可对抗某些肿瘤，如血液肿瘤及某些实体瘤。这种抗肿瘤作用是该激素的直接作用，还是加强免疫力之后的继发作用，目前正在进一步研究。,（五)对免疫及肿瘤的作用,
8、褪黑素具有独特的昼夜分泌节律，其夜间的分泌峰期正处于人类的睡眠期，因而与睡眠过程密切相关，褪黑素主要表现为镇静和促进睡眠作用。 在褪黑素(melatonin)所具有的多方面调节功能中，对睡眠的影响尤为突出。20世纪50年代末，美国学者Lerner分离并提纯褪黑素获得成功，他就自己实验服用。不久，人们发现褪黑素静脉注射可产生镇静作用。在1971年有学者观察到，静注褪黑素lOOmg能诱导睡眠。另有报告，人在睡前静注褪黑素50mg，可增强催眠药-地西泮(安定)的作用，显著减少精神活动，缩短睡眠的潜伏期。根据此结果，研究者推测，褪黑素可能有促进睡眠的作用。近年来，国内外掀起了褪黑素的研究热潮。对于褪黑
9、素与睡眠的关系，引人注目。学者们对于不同种类动物以及人类、以不同给药剂量和不同测定指标进行大量探索。,(六)调节睡眠作用,药物用于人类前，须经过动物实验。许多学者进行这方面的实验，以研究褪黑素对不同种类动物睡眠的效果和有无毒副作用，以确定其食用或药用价值。 沈阳药科大学王芳等研究，褪黑素对大鼠和小鼠睡眠行为、脑电图各个波形历时长短、振幅高低与机体睡眠-觉醒节律的关系。结果发现，服用褪黑素产生明显的镇静催眠效果，动物的自发活动减少，昏昏沉沉。褪黑素如与催眠药戊巴比妥钠同用，则显著延长其作用时间。 小鼠随机分为6组。腹腔注射戊巴比妥钠40mgkg。然后口服褪黑素30mgkg或15mgkg。由实验结
10、果可见，褪黑素两种剂量均可显著延长戊巴比妥钠作用的睡眠时间。此外，戊巴比妥钠阈下剂量(25mgkg)不能使小鼠入睡，如同时给予褪黑素，则有协同作用。两者联合应用，可使翻正反射消失，小鼠很快堕入梦乡。,1、动物实验,应指出的是，褪黑素诱导睡眠作用具有昼夜节律变化。小鼠对照组戊巴比妥钠催眠作用最强的时刻是12：00，药效最弱的时刻在20：00。施用褪黑素15mgkg后，可延长戊巴比妥钠作用的睡眠时间，但延长的程度依赖于给药的昼夜时辰，8：00给药(鼠是夜行动物，早晨开始睡眠)，此时药理作用最强；16：00给药，则作用最弱。 用脑电图仪检测发现，大鼠给药l0mgkg后，与服药前相比较，入睡时间缩短至
11、服药前的一半，觉醒时间也明显缩短，慢波睡眠和异相睡眠皆明显延长且不易唤醒。,褪黑素1530mgKg经导管直接注入猫大脑皮层下结构中。脑电图仪记录显示，1530min后，各脑区的睡眠波的振幅明显增大，而其电活动，即频率却在减慢。原来警觉的动物对周围环境缺乏兴趣，对声音刺激无反应，倦缩在笼角打盹，其呼吸和心率下降了2030。以上实验表明，褪黑素对猫、小鼠和大鼠三种动物均有显著的催眠作用。,动物实验获得成功后，学者们对褪黑素的催眠作用纷纷进行了深入的研究。给20名年轻健康志愿者在11:45口服小剂量(0.10.3 mg)褪黑素，1h后其血中的褪黑素浓度即可达到相当于正常人夜间褪黑素的水平。研究表明，
12、褪黑素的服药剂量为0.1mg、0.3mg、1.0mg或10.0 mg时，4个剂量均可使人体温下降，入睡潜伏期明显缩短，睡眠持续时间大幅延长。褪黑素不但影响了受试者的情绪和精力，而且疲劳感增加，很快进入困倦状态。研究表明，褪黑素在生理剂量下的催眠效果明显，而在1080mg大剂量下的催眠效果更强。 另外一位学者用腕式测眠仪，研究大剂量褪黑素对催眠的效果。20名志愿受试者于9：00每人服用80mg后，血药浓度于1h后达到高峰值，远远高于正常人体同时间血液内的平均水平。结果发现，受试者睡眠的潜伏时间缩短，睡眠中醒来次数明显减少，睡眠质量得到很大的改善，而且褪黑素调整了睡眠的结构，使浅睡阶段缩短，而深睡
13、阶段却明显延长，第2天早晨唤醒阈值下降。,2、健康人体实验,还有一项实验，在人正常生理睡眠的时候，于21：00给健康成人服用褪黑素，约1h后血药浓度达到高峰，且峰值的高度随着褪黑素的剂量提高(从0.11.0mg直增加至80mg)而升高；其催眠作用时间，一直持续达78h。到次日早晨6：00，其血药浓度回落到正常生理水平。服用者早晨易被唤醒，有效地改善了睡眠质量。 在一系列主观和客观睡眠质量的检测中，受试者比服用前心理状态明显好转，工作和生活更加协调和主动。这些资料表明，褪黑素能明显地改善睡眠，且无残余效应，不影响第2天的工作。 以上这些研究结果表明，褪黑素无论是对正常人还是对各种动物，均有明显的
14、催眠效果。它能诱导自然生理性睡眠，使受试对象很快进入甜蜜的梦乡。,研究表明，机体的一切生命活动，都是在生物钟的控制下进行的，觉醒-睡眠周而复始地循环。正常情况下，哺乳类动物位于下丘脑的生物钟推动各项生理活动自动运转。但这种运转须借助褪黑素的帮助(它白天分泌得少而黑夜分泌得多，褪黑素的夜间浓度升高，为正常睡眠开始的信号)，才能与环境的白天与黑夜的步调保持一致。这种现象，科学术语叫做“同步作用”。人步入中老年后，松果腺衰退，褪黑素产生得少了，或由于疾病或其他原因，夜间褪黑素分泌不足时，机体与环境的同步不能维持，于是身体感到不适，睡不着觉。这是失眠症的重要原因之一。 有的学者将褪黑素称为“时间生物素
15、”、“内源同步因子”或“黑暗激素”。它能矫正人体及动物紊乱的昼夜节律，使机体内部的各种节律与环境周期保持一致。因此在失眠，特别是因松果腺机能不足时，适当补充褪黑素，对觉醒-睡眠周期的维持及催眠有良好的效果。,3、褪黑素催眠作用机制的研究,众所周知，睡眠是个复杂的神经生理过程。失眠的发生与治疗，其中还有许多细节值得探索。学者们试图研究褪黑素的催眠作用与脑内中枢神经化学变化的关系。大鼠给予褪黑素后。对它的7个脑区进行测定。结果表明，在催眠剂量下，褪黑素不改变脑中色氨酸、5-羟色胺及其主要代谢物5-羟吲哚乙酸的浓度，也不改变这些脑区的去甲肾上腺素和多巴胺的水平。说明褪黑素虽然改善了大鼠的睡眠，但不引
16、起脑内上述几种神经递质含量的变化。 近年国内学者对催眠的机制进行深入研究。小鼠施用褪黑素后，测定不同脑区-氨基丁酸和谷氨酸含量的变化。结果发现，褪黑素对不同脑区的谷氨酸含量无明显影响，却使下丘脑内-氨基丁酸(GABA)水平显著升高。由实验结果可知，小鼠口服褪黑素15mgkg，能使各脑区GABA的含量增加，其中下丘脑尤其升高得显著。,GABA是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统中的一种重要的抑制性神经递质。褪黑素可通过增加脑内GABA递质的含量而产生中枢抑制效应。学者们的实验发现：向侧脑室注射GABA可使猫的睡眠时间延长；给大脑视叶前区受损伤或失眠的猫注射GABA的激动剂时，可使猫恢复睡眠。应用微
17、透析技术也证实，在睡眠时下丘脑后部GABA浓度升高。上述研究表明，脑内特别是下丘脑中GABA参与觉醒-睡眠过程的调节。 GABA的阻断剂和其合成酶抑制剂削弱褪黑素的催眠效果。 一般认为，脑内GABA来源于谷氨酸的脱羧作用。在此过程中，谷氨酸脱羧酶是其合成的限速酶。医疗实践表明，人体服用褪黑素同时服用维生素B6，可增强褪黑素的催眠效果，二者具有协同作用。因为维生素B6是谷氨酸脱羧酶的辅酶，可促使谷氨酸转变为GABA 。,三、褪黑素的临床研究与应用,1、褪黑素作为保健食品发展概况 自1993年美国食品药品监督管理局(FDA)批准褪黑素(melatonin，MT)作为健康食品上市以来，世界许多国家和
18、地区形成褪黑素“风暴”，原料药供不应求，价格上扬。服用褪黑素胶囊或片剂的人群数以亿计，超过以往任何一种药物和保键品。20世纪90年代中期褪黑素作为保健食品在我国上市，火暴异常。商品名颇多，如松果体素、脑白金、褪黑激素、美乐托宁、美泰宁、美纳托林和寐宁等品牌相继问世。大量实验证明，褪黑素在药理剂量下(每人每天傍晚服用15mg)，具有较好的促进睡眠作用并对许多相关症状也有改善功效，根据有关厂家随访患者和研究部门调查表示，服药后，“效果非常好”和“有效”占绝大多数，反映“无效”者为数不多。特别是广大服药群体，经数年长期服用未见中毒的报告。对睡眠有确切的调节作用且安全无毒，这可能是褪黑素经久不衰的主要
19、原因。,将褪黑素作为药物应用于患者，国内外医生和研究人员都非常重视，进行了大量工作。 山西医科大学附属医院的学者选取104例门诊失眠患者，其中男性59例，女性45例，平均年龄41.2岁(1972岁)，病程半年至8年。将其中83例病人随机分为3组，每晚睡前2030min分别口服褪黑素、安定或维生素B1(作为安慰剂)。3组治疗效果和副反应有显著差异(P0.05)。 上海第二军医大学长海医院的学者于2003年研究不同剂量褪黑素对中老年失眠患者的影响。年龄3665岁，男、女各20例，分为4组，分别于睡前半小时口服褪黑素3mg、6mg、12mg或30mg。疗程12周。 结果显示，患者能够入睡，睡眠时间延
20、长，入睡时间缩短，且剂量与疗效呈正比。该试验的剂量为330mg，连续服用84天，未发现肝肾损害及血常规、尿常规异常改变。表明口服褪黑素是安全有效的。,2、失眠患者的临床试验,光照周期扰乱是人们日常生活中经常遇到的现象，如跨时区飞行、倒班(白、夜班)作业，使机体内源性生物节律与环境周期失同步，从而引起情绪反应、睡眠障碍，反应迟钝、工作效率降低，运动员的竞技状况下降，工人易于发生工伤事故等。国外在这方面褪黑素的应用较早，也是成功的范例。 时差是指人体在快速跨越几个时区，如乘飞机长途旅行后，由于地球不同经度的昼夜时间差，造成生理紊乱，睡眠、情绪以及免疫力等功能失调，身体感到不适，谓之时差反常综合征。
21、这是由于到达目的地后，机体的生理节律仍处于原来状态，不能立即调整，以适应当地的环境周期。于是体温、激素分泌(皮质醇、褪黑素)等的昼夜节律变化与当地的时辰不合拍，须几天恢复，方能与新的环境周期一致。过去的解决办法是在旅途中停留。例如，美国体育、文艺团体访华时，常在夏威夷暂住数日，目的是减少时差反应，使身体逐步与环境周期相适应。,3、 时差反常综合征,现在研究表明，只要每人口服褪黑素15mg，就可矫正时差反应的症状，如睡眠障碍、疲倦及神经活动下降、工作效率降低，都可得到改善。有学者实验表明，作国际旅行的17名健康志愿者，从伦敦经8个时区飞抵旧金山后，其昼夜节律完全被破坏，表现出多种身体不适和严重的
22、失眠症状，睡眠潜伏期延长，睡眠质量下降。给志愿者服用5mg褪黑素，显著改善了他们的症状，睡眠潜伏期明显缩短，睡眠质量得到了明显改善，机体内褪黑素和皮质醇的分泌节律，与当地人群节律同步化的过程比对照组快得多，用药者的智力测验成绩明显提高。其他许多实验也同样证明，褪黑素能显著减轻时差反应的症状。,倒班作业引起的睡眠障碍，是指夜里上班白天休息的人，机体内务项生理活动与环境光-暗周期颠倒。由于机体不能迅速适应倒班的环境变化，从而出现睡眠障 碍。褪黑素作为“内源同步因子”或“黑暗激素”，它能够调整、稳定和重建生理节律。 晚班工人觉醒-睡眠周期颠倒，其褪黑素分泌节律发生紊乱，与上白班时的位相刚好相反。因此
23、，他们白天睡眠不好，而晚上工作时容易瞌睡。有学者试图用褪黑素改善晚班工人的不良睡眠状况。对在22：006：00时工作的晚班工人，于6：00时每人口服5mg褪黑素。用“评分法”检测睡眠质量，结果分值增加，表明他们白天睡眠得到了很大程度的改善，睡眠持续时间 延长，而且工人在上晚班期间的警觉度提高了20，特别是在凌晨2：006：00时，最容易发困的这段期间，其精力仍然保持良好状态。 实验表明，光-暗颠倒越频繁，机体的反应越严重，更需要褪黑素的供给，以加速机体对新环境的适应。,4、倒班作业引起的睡眠障碍,盲人由于不能感受外界光-暗周期性变化，其各项生理活动的昼夜节律(包括睡眠-觉醒节律)是体内生物钟自
24、激推动的，不能与环境周期同步。因为生物钟的自激昼夜周期大于24h，于是褪黑素的分泌及入睡的时间都要逐日向后推迟，与正常人不一样，从而导致睡眠障碍。每晚服用褪黑素5mg，连服31天，可将入睡时间稳定在傍晚，从而消除白天睡眠的现象。,5、盲人的睡眠障碍,各种疾病，特别是老年病往往伴随着睡眠不佳，其病因和疾病类型虽然不同，但褪黑素对各种睡眠障碍均有一定的改善。 (1)老年痴呆(AD)症 用褪黑素治疗睡眠紊乱，病人睡前口服褪黑素3mg，连续21天。结果发现，治疗23天后，睡眠质量提高，觉醒次数减少，AD病人夜间不安、白天抑郁的症状明显缓解。在另一项继发性回顾性研究中，14例AD病人每日接受9mg褪黑素，连续2235个月，可见睡眠质量明显改善，说明褪黑素可用于治疗老年失眠和AD病人的睡眠紊乱。(2)应用受体阻断剂引起的睡眠障碍 应用抗高血压受体阻滞剂这一类药物，例如服用普萘洛尔后，所有的高血压患者，由于血液中褪黑素平均浓度降低且夜间高峰消失，而产生失眠。研究揭示，这种现象可视为该类药物的副作用。在对老年人及应用受体阻滞剂者而引起睡眠障碍患者的治疗中，口服褪黑素可使其自然昼夜节律恢复，从而得到治疗。,6、与疾病相关的睡眠障碍,
