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1、药物洗脱支架（DES）基础知识,冠脉疾病治疗发展,POBA 打开血管1st procedure 1977,BMS - 保持血管畅通Introduced 1987,DES 减少再狭窄FDA Approved 2003,POBA 后再狭窄率 40-50%,Disease State,Post POBA,Plaque/斑块,Neointimal Formation,Lumen,Lumen,Elastic Recoil,x,x,狭窄驱动者-弹性回缩明显-新生内膜增生严重,作用原理-血管扩张-斑块压缩,POBA,引起再狭窄的三个机制 单纯球囊成形术后,三个机制引起再狭窄血管壁弹性回缩负性血管重构新生内膜
2、增生,单纯球囊成形术后再狭窄发生率 4050%,J. Zidar, Restenosis & Metal Stents: The Hard Data, TCTMD.com,Disease State,Post Stent,Plaque,Neointimal Formation,MinimalElastic Recoil,Lumen,Lumen,BMS Stenting 15-25%再狭窄,作用原理-血管扩张-斑块压缩-耐压力,支架内再狭窄驱动因素-弹性回缩小-新生内膜增生仍然明显,裸金属支架,支架植入术后再狭窄: 新生内膜的增生,三个机制引起再狭窄血管壁弹性回缩: 因支架的植入而减轻负性血管重
3、构: 因支架的植入而减轻新生内膜增生,支架内再狭窄发生率 1525%,J. Zidar, Restenosis & Metal Stents: The Hard Data, TCTMD.com,支架发展，支架设计,Coil Stents 缠绕形支架Ring Stents 环状支架Tubular Stents 管状支架,7,缠绕型支架,一根金属丝连续环绕成支架，无焊点 技术老旧,8,环状支架,波浪状金属丝形成独立的环， 环之间为不规则焊接,9,S 系列,管状支架,应用激光雕刻、化学腐蚀、电解剖光技术在金属管上雕刻出网状花纹花纹的设计各不相同目前市面上绝大部分支架都属于 管状支架,BX Veloc
4、ity,Multi-Link,Element,支架的相关概念,金属丝/支架壁厚度支架内表面到支架外表面的距离金属丝宽度,宽度,厚度,支架结构术语,Link 连接, 小梁,Peak峰,Ring 节段,Cell单元,支架发展，支架设计,先进技术“Open” Cell,径向支撑力好灵活性、顺应性好出色的输送性侧支通过能力提高,发展技术“Closed” Cell,较少的覆盖/血管支撑灵活性差输送性差,较高的金属动脉比 /径向支撑力强改进灵活性 改进输送性 侧支通过能力一般,早期技术“Open” Cell,NIR Elite Stent System,Element Stent System,PALMA
5、Z-SCHATZ Coronary Stent,PALMAZ-SCHATZ is a registered trademark of Cordis Corporation. NIR is a registered trademark of Medinol, Ltd. Express2 is a trademark of Boston Scientific or its affiliates.,开环支架 or 闭环支架（示意图，非等比例比较）,Xience V 2.253.0mm,PROMUS Element 2.25-3.5mm,闭环,开环,开环,开环,支架相关概念,Flexibility 柔
6、软度、灵活性 闭合状态支架的弯曲能力，可使支架顺利到达病变部位Conformability 顺应性 扩张状态支架顺应血管形状而弯曲的能力Radiopacity - 可视性/阻射性- 支架在X线下的显影性Scaffolding - 结构性支撑/斑块覆盖能力 支架对血管提供的结构性支撑，支架的花纹、M:A、USA、 MCUSA决定了支架对病变的覆盖能力,柔软度/顺应性,闭合状态和释放状态的柔软度不是一个概念，有些支架的输送性好，但是释放以后的顺应性并不好。,FLEXIBILITY 柔软度，灵活性,CONFORMABILITY顺应性,支架相关概念,17,M:A: 金属动脉比金属覆盖区域与支架覆盖的血
7、管区域的面积百分比 (%)，理想值为15%.USA: Unsupported Surface Area非支撑区域面积 （Cell，单元）支架金属丝之间，未与支架接触的血管壁面积 (mm2)MCUSA: Maximum Circular Unsupported Surface Area 最大圆形非支撑面积支架网眼中的最大圆形面积 (mm2)MCAD: Maximum Circular Access Diameter 最大圆形通过直径支架网眼中最大圆形的直径 (in/mm),病人和病变因素ACS ( 急性冠脉综合症)，不稳定心绞痛抗凝状态, 糖尿病, 低射血分数或慢性肾衰,血管尺寸, 病变长度 ,
8、 血管解构以及易损斑块区域大小,支架血栓促进因素支架材料支架设计聚合物涂层不完全内皮化,手术复杂因素形态学 (扩张不全, 支架贴壁不良)血管/斑块因素 (撕裂, 夹层, 斑块突垂)机械性血管损伤抗栓治疗,ACS = acute coronary syndrome.Adapted from Honda and Fitzgerald. Circulation. 2003;108:2.,支架血栓是多因素作用的结果,支架血栓,冠脉支架内血栓形成是指支架植入术后，由于各种因素的综合作用，支架植入处形成血栓，导致冠状动脉管腔完全或不完全阻塞，在临床上可表现为心脏性猝死，急性心肌梗死或不稳定型心绞痛等。,超
9、/ 极晚期支架血栓, 12 月,晚期支架血栓,1 到 12 月,亚急性支架血栓,24 小时到 30 天,24 小时内,SAT = subacute stent thrombosis 亚急性支架血栓； LST = late stent thrombosis 晚期支架血栓；VLST = very late stent thrombosis 超/极 晚期支架血栓Adapted from Bhatt. J Invasive Cardiol. 2003;15(suppl B):3B.,支架血栓: 支架术后任意时间均有可能发生的罕见不良事件,急性支架血栓,支架血栓的定义：“ARC*” (都柏林) 定义及其
10、预防与治疗参考DES基础知识附件1,*ARC: 学术研究联合会 Academic Research Consortium,冠脉支架应该满足的临床需求,Disease State,Post,Stent,Minimal,Neointimal,Formation,Lumen,Lumen,Lumen,Minimal,Elastic Recoil,Plaque,冠脉疾病治疗发展,药物洗脱支架,DES Stenting 5-10% 再狭窄,作用原理-血管扩张-斑块压缩-耐压力,支架内再狭窄驱动因素-弹性回缩较小-轻微的新生内膜增生,药物洗脱支架,裸金属支架 + 聚合物药物载体+ 抑制内膜增生的药物,常用药
11、物：紫杉醇雷帕霉素（西罗莫司）及其衍生物（佐他莫司、依维莫司）三氧化二砷（罕见）,冠脉的结构,外膜,内膜,中膜,内皮细胞,内弹力膜,外弹力膜,组织学复习动脉血管壁剖面结构,置入支架，内皮化完成后的动脉血管横切面,血管腔,内弹力膜 “IEL”,新生内膜,外弹力膜“EEL”,中膜,支架梁,内皮细胞层(1-2 细胞厚度),Image courtesy of C. Rogers and E. Edelman, MIT,外膜,粥样斑块与新生内膜(再狭窄)的不同,Atherosclerosis (斑块) 对比 再狭窄,新生内膜主要由平滑肌细胞SMC和细胞外间质组成,斑块由大量的脂质组成LDL浸润进入内弹力
12、膜下沉积形成,血栓形成 炎症反应 增殖 & 迁移 愈合,血小板的聚集,白细胞的聚集,血管平滑肌细胞的增殖 / 迁移,细胞外基质的沉积,Fraction of Response,Source: Source: Forrester et al. J Am Coll Cardiol. 17:758-769, 1991. Welt et al. Atherioscler Thromb Vasc Biol. 22:1769-1776, 2002.Simon, Inflammation: The Key Element in the Biology of Restenosis. Inflammation
13、Summit. TCT 2003.,支架内再狭窄病理过程中的级联反应,理想的结果: 血管愈合的同时伴随较小程度的晚期管腔丢失,血管愈合的重要特征为再内皮化，即单层内皮细胞覆盖在管腔内壁上内皮细胞层既要完整，又要功能良好新生内膜中几乎没有炎症反应完整的内皮层是防止血管壁受损的屏障，并能抑制SMC增殖完整的、功能良好的内皮层表面光滑，不会导致血栓的发生,内皮细胞覆盖支架金属丝,再内皮化,愈合的血管有完整且功能良好的内皮层内皮层由单层内皮细胞组成，在血液和组织之间形成屏障内皮层不完整或破损会导致血小板、纤维蛋白和白细胞在管腔表面聚集，进而促发血栓形成,药物洗脱支架的目的,目的: 通过调节细胞对支架植
14、入的反应来防治再狭窄 (组织过度增殖) DES与裸金属支架的组织病理学区别药物的效应聚合物的效应血管愈合反应的时程理想的DES能阻止组织的过度增殖，同时不妨碍内皮层修复，最终使血管良好愈合,装载的药物,支架平台与合金材质,支架的结构,支架输送系统与支架内球囊,药物载体聚合物,理想的药物支架DES的四个主要组成部分 科学的设计与整合,输送性安全性有效性,理想的DES支架平台与合金材质,设计支架平台时需考虑的问题!,对裸支架重要的所有特性对DES同样重要支架平台影响DES展开后对血管的损伤程度损伤越严重，血管愈合越慢，药物的需要量越大与BMS一样，理想的DES支架平台应尽可能地减少对血管的损伤:支
15、架壁薄支撑力可视性顺应性适宜的支架动脉比,支架壁厚度影响血管的损伤程度,较薄血管中的金属较少,较厚血管中的金属较多，损伤更重,薄支架壁的优势,减少对血管壁的深度损伤,ISAR STEREO 1,ISAR STEREO 2,薄,厚,支架壁厚度似乎对支架植入后远期再狭窄的发生有重要影响1,2,6-month 界定再狭窄率,1ISAR STEREO II JACC Vol. 41, No. 8, 2003 April 16, 2003:1283-82ISAR STEREO I Circulation June 12, 2001,薄,厚,主要进口DES支架梁设计,XIENCE V, Xience Pr
16、ime & Xpedition,支架梁厚度:,81 m,合金:,钴铬合金,聚合物厚度:,7.8 m,RESOLUTE,91 m,合金:,钴镍合金,聚合物厚度:,6 m,PROMUSELEMENT,81 m,合金:,铂铬合金,聚合物厚度:,7.8 m,CYPHER,140 m,合金:,聚合物厚度:,13 m,316L 不锈钢,支架梁厚度:,支架梁厚度:,支架梁厚度:,（使释放后的支架直径每减少1mm所需要的径向力）,径向强度(牛顿/mm),*Stent Performance Summary April 2010. Bench test results may not necessarily b
17、e indicative of clinical performance 2.5 mm Stents. PROMUS Element Stent = 15. Xience V Stent n = 10. Xience Prime Stent n = 5, Endeavor Stent n = 7, Resolute Stent n = 3, Resolute Integrity Stent n = 3. Xiience V and Xience Prime are trademarks of Abbott Laboratories group of companies. Endeavor, R
18、esolute, and Resolute Integrity are trademarks of Medtronic Vascular, Inc. This material is not intended for the U.S. or Japan. Please see glossary.,径向支撑力,体外试验Bench Testing,PROMUS Element Stent,体外试验Bench Testing,In vitro images taken by Boston Scientific. Bench test results may not necessarily be in
19、dicative of clinical performance. 2.5 x 24 mm Stents: PROMUS Element n=1. Resolute n=1; 2.5 x 23 mm stents: Xience V n=1, Xience Prime n=1; 2.5 x 22 mm stent: Resolute Integrity n=1. In Vivo Image courtesy of Warwick Jaffe, MD. New Zealand. Results from case studies are not predictive of results in
20、other cases. Results in other cases may vary. CoCr Stent placed in prior procedure. PROMUS Element is a trademark of Boston Scientific Corporation or its affiliates. All other trademarks are the property of their respective owners .,体内,CoCr,PtCr 2.75 x 20,Xience V Stent,Xience Prime Stent,Endeavor S
21、tent,Resolute Integrity Stent,Resolute Stent,可视性,柔软性（与输送系统的整合）顺应性（理想的支架花纹设计）,支架闭合状态 柔软性,支架展开后 顺应性,Photos taken by and on file at Abbott Vascular.,From Hwang CE et al. Circulation 104, 600, 2001.,理想的花纹设计与支架动脉比 药物分布均匀,良好的结构性支撑血管弯曲部位支架金属丝分布均匀一致,Xience V Stent,PROMUS Element Stent,更多金属 = 更严重的损伤,理想的支架输送系
22、统,理想的支架输送系统（Stent Delivery System, SDS）,支架外球囊肩突（overhang）最短,牢固附载支架，降低脱载几率,专业的球囊导管技术！,理想的药物,44,再狭窄的发生过程,生长因子 细胞因子,平滑肌细胞增生,金属支架置入造成损伤！,血小板激活,炎症反应,血管中膜平滑肌细胞进入增殖周期,平滑肌细胞迁移,细胞外间质合成与分泌,信号转化,再 狭 窄 形 成,Promotes,内皮化,再狭窄,Prevents,Endothelialization of a paclitaxel-eluting stent in a porcine coronary artery,Ax
23、el et al, AHA 1997, Karsch et al, SIC 1998,早期发现的有效药物：紫杉醇,低剂量紫杉醇主要作用:抑制平滑肌细胞增殖 抑制平滑肌细胞迁移抑制炎症反应抑制细胞外分泌紫杉醇选择性地作用于引起再狭窄的平滑肌细胞，而不影响内皮修复TAXUS 支架研究显示在普通金属支架和药物支架有相似的内皮修复作用,Presented by Dr. Gregg Stone at 2003 TCT.,人类平滑肌细胞,相同浓度的紫杉醇对不同细胞的作用不同,人类血管内皮细胞,DES理想药物的特性,良好的临床效果疗效确定 全身用药时安全优效的作用机理细胞抑制剂不导致炎症反应治疗窗宽组织相容
24、性好不同的治疗剂量均有效，同时毒性很小药物稳定便于生产制造易于保存,理想的药物作用,理想的药物作用于细胞有丝分裂的G1期, 阻止细胞周期进入有丝分裂的活跃期-S期,G2,M,G0,G1,S,细胞周期,G0:静息期 G1: 细胞生长准备就绪，染色体准备阶段 S: DNA 复制 G2: 细胞器复制，为细胞分裂作准备 M: 细胞分裂,药物对平滑肌细胞的作用机理,某些药物如雷帕霉素类药物（如依维莫司、佐他莫司、西罗莫司）是细胞抑制剂，可有效抑制细胞增殖，使细胞周期停滞在分裂之前,DES理想的药物,良好的临床效果疗效确定 全身用药时安全优效的作用机理细胞抑制剂不导致炎症反应治疗窗宽组织相容性好不同的治疗
25、剂量均有效，同时毒性很小药物稳定便于生产制造易于保存,依维莫司,理想的聚合物（药物载体）,聚合物涂层的构造,底层: 使涂层牢固粘附于支架载药层: 药物和聚合物的混合物表层: 必要时应用以降低药物的释放速率,支架,仅有载药层,底层 + 载药层,底层 + 载药层 + 表层,理想聚合物的特性,血液相容性 不导致血栓和炎症反应曾安全地应用于制造其它与血液接触的医疗制品精确控制药物释放 覆盖再狭窄的整个病理过程药物被完全释放，无残留药物负载能力强涂层厚度薄最大程度地降低通过外径聚合物涂层涂布均匀、完整性好强度 使涂层在支架的输送过程中保持完整弹性 使涂层在展开后仍保持完整牢固粘附于支架，但不粘附于球囊,
26、继发于炎症反应的显著狭窄,新生内膜过度增殖支架金属丝周围的慢性炎症反应血管中膜的破坏,血栓形成 炎症反应 增殖 & 迁移 愈合,聚合物控制药物释放,理想的聚合物应能精确控制药物的洗脱速率,Source: Forrester et al. J Am Coll Cardiol. 17:758-769, 1991. Welt et al. Atherioscler Thromb Vasc Biol. 22:1769-1776, 2002.Simon, Inflammation: The Key Element in the Biology of Restenosis. Inflammation Su
27、mmit. TCT 2003.,药物负载能力强,药物负载能力强，有利于减小聚合物涂层的厚度,聚合物涂层厚度 : 7 m,底物层: PBMA (polyn-butyl-methacryalte) 药物基质层: 依维莫司 + 氟化共聚物 PVDF-HFP (poly-vinylidene fluoride hexafluoropropylene),XIENCE V, Xience Prime & Xpedition,支架梁厚度:,81 m,合金:,钴铬合金,聚合物厚度:,7.8 m,RESOLUTE,91 m,合金:,钴镍合金,聚合物厚度:,6.2 m,PROMUSELEMENT,81 m,合金:
28、,铂铬合金,聚合物厚度:,7.8 m,CYPHER,140 m,合金:,聚合物厚度:,12.6 m,316L 不锈钢,支架梁厚度:,支架梁厚度:,支架梁厚度:,最小程度的损伤尽量降低支架壁厚度和聚合物涂层厚度,聚合物涂层均匀完整,理想的聚合物: 与金属支架粘附力强避免与球囊之间不必要的粘附有适当的弹性: 耐受拉力有足够的强度: 耐受一定的硬度,聚合物涂层脆性太大,聚合物涂层的粘性太大,DES理想的聚合物,血液相容性 不导致血栓和炎症反应曾安全地应用于制造其它与血液接触的医疗制品精确控制药物释放 覆盖再狭窄的整个病理过程药物被完全释放，无残留药物负载能力强涂层厚度薄最大程度地降低通过外径聚合物涂层涂布均匀、完整性好强度 使涂层在支架的输送过程中保持完整弹性 使涂层在展开后仍保持完整牢固粘附于支架，但不粘附于球囊,装载的药物,支架平台与合金材质,支架的结构,支架输送系统与支架内球囊,药物载体聚合物,DES的四个主要组成部分 科学的设计与整合,输送性安全性有效性,Thank you.,
