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1、“药物化学”是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。,第一章绪论,镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。,简 介,分 类,苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等非苯二氮氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等,癫痫病理,大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性
2、放电并向周围扩散是一种常见的发作性神经症状具有突发性、暂时性和反复发作的特点。,抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。 主要包括：抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychotic drugs）抗焦虑药 (Antianxiety drugs) 抗抑郁药 (Antidepressant drugs) 抗躁狂药 (Antimanic drugs),5,抗精神失常药药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,6,是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。 镇痛药可以减轻由疼痛
3、引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。,镇 痛 药,简 介,组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的。是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等)时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应。,全身麻醉药和局部麻
4、醉药,麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。,离子通道的生物学特性,是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。,简介,NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO
5、分子，临床上治疗心绞痛的主要药物。心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一种常见病。治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气体分子。,脂蛋白（Lipoproteins）,乳糜微粒（Chylomicron CM）极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL),导致血栓形成的主要因素,血小板在损伤血管壁表面上的黏附和聚集；血流淤滞；凝血因子的激活促使凝血酶的
6、形成；纤溶活性低下。,抗酸药,抑制胃酸分泌药,黏膜保护药,抗微生物药物,各类抗胃溃疡药物,人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门黏膜裂伤等并发症,呕吐的医学知识,多种神经递质影响,呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗,第一节 解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）,解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性
7、剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。,苯胺类解热镇痛药,水杨酸类解热镇痛药,吡唑酮类解热镇痛药,二、水杨酸类,阿司匹林的合成,阿司匹林的作用,本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可
8、用于心血管系统疾病的预防和治疗。,肿瘤,细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小；恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。,生物烷化剂的定义,在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团， 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 如DNA、RNA或某些重要的酶类发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。,抗代谢药物的定义,通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢
9、途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。,抗生素定义,是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病；某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗；免疫抑制、刺激植物生长作用。不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。,一、
10、青霉素类和头孢菌素类基本结构特点和作用机制,定义：分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。,病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。 病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制，某些病毒又极易变异。理想的抗病毒药物应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢，但遗憾的是至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性,第六节抗
11、寄生虫药 antiparasitic drugs,三、抗疟药（antimalarial drugs）,（二）青蒿素类抗疟药物,青蒿素 双氢青蒿素 蒿甲醚 artemisinin dihydroartemisinin artemether,青蒿素（artemisinin）为我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿（Aremisia annua Linn.）中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯,糖尿病,胰岛素依赖型（型） 胰岛素及其类似物,非胰岛素依赖型（型）,胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾
12、病，主要表现为高血糖及尿糖。,一、胰岛素及其类似物,1.胰岛素是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗型糖尿病的有效药物。,人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。 分成两个肽链： A链含21个氨基酸 B链含30个氨基酸。,简 介,激素（荷尔蒙）是由内分泌腺或内分泌细胞分泌的一类高效生物活性物质，它直接进入血液或淋巴液到达靶部位而起作用。一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组织，称为靶器官或靶组织。在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋白质，即激素受体。激素通过与受体结合而产生生理作用。,激素具有调节机体的新陈代谢、生长发育、神经信号传导、生殖等重要生命活动的作用。激素的活性非常高，一些激素
13、在血液中的浓度仅为10-10 mol/L，就能检测出较为明显的生理活性。在体内通过酶的作用而代谢失活。只有结构、作用、合成和代谢的研究非常清楚，性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产的激素，才能作为药用。,维生素简 介,维持人类机体正常代谢机能所必需的微量营养物质。人体内不能合成或合成量很少，必需由食物中供给。不是机体组织的原料，也不是能量来源。主要作用于机体的能量转移和代谢调节。,分类,维生素的种类很多，化学结构各异，理化性质和生理功能各不相同。70年代中期的国际会议把确认的13种维生素分成两大类：根据溶解性差异分为：脂溶性维生素水溶性维生素,第一节脂溶性维生素,第二节水溶性维生素,主要包括维
14、生素B类和维生素C,新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（new chemical entities，NCE）。 NCE是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。,一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现阶段和开发阶段。新药发现（drug discovery）通常分为四个阶段靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶段。,药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质（physicochemical pro
15、perties），并直接影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。,第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 structureactivity relationships of drugs,1脂水分配系数与生物活性,脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即PCO /CW，常用logP表示，logP log（CO/CW）。 logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分
16、子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响，即logP（fragments）。,二、药物-受体相互作用（drug-receptor interaction）,根据药物在体内的作用方式，把药物分为：结构特异性药物（structurally specific drugs）结构非特异性药物（structurally nonspecific drugs）。大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效，这种药物称为结构特异性药物。,因为相互作用能量的影响，药物和受体结合时，药物本身不一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体间作用力的影响，可使药物与受体
17、相互适应达到互补，即分子识别过程的构象重组，因此我们把药物与受体作用时所采取的实际构象为药效构象（pharmacophoric conformation）。 药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。,先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。先导化合物的发现有多种途径和方法。,第二节先导化合物的发现lead discovery,一、从天然产物得到先导化合物（from natural pro
18、duct sources）,青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。,二、以现有药物作为先导化合物（from approved drugs）,1.由药物副作用发现先导物 药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。 例如吩噻嗪类抗精神
19、失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副作用发展而来的。,三、用活性内源性物质作先导化合物（from endogenous active substances）,正常状态下，体内受体与内源性物质如激素或神经递质等发生作用，当内源性物质过多或过少时，造成病理状态。受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂。当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神经递质或内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物。,四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（by combinational chemistry and high throughpu
20、t screening）,几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：小量平行合成化合物的混合物的合成组合化学（Combinational Chemistry）从多系列的构建单元制备多系列化合物的组合过程：固相合成液相合成,定量构效关系（quantitative structure-activity relationships，QSAR）是药物活性与化学结构之间的定量关系。定量构效关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，为进一步结构优化提供理论依据。,第四节 定量构效关系quantitativ
21、e structure-activity relationships,第一节 概 述,一、药剂学的性质任何一种药物，在供临床应用前，都须制成适合于治疗或预防应用的、与一定给药途径相适应的给药形式，这种给药形式称为药物剂型 （pharmaceutical dosage form），简称剂型。 药物制剂（pharmaceutical preperation，简称制剂）是指具体药物按某一种剂型，根据药典或国家标准制成的供临床应用的药品。,药剂学(Pharmaceuticals)是研究剂型和制剂的处方设计、配制理论、生产技术和质量控制等的综合性技术的科学。包括：制剂学、调剂学,三、药剂学的任务,创新新
22、剂型和开发新制剂 开发药用新辅料研究药剂学的基本理论与现代生产技术整理和开发中药现代制剂 研究与开发新型制药机械和设备,第三节 药物制剂的质量控制,一、药典 药典(Pharmacopoeia)是一个国家记载药品标准、规格的法典，在一个国家药品生产、检验与使用的依据在一定程度上可以反映出这个国家药品生产、医疗和科学技术水平。 在保证人民用药安全有效、促进药品研究和生产等方面有重大作用,二、药物剂型和制剂研究开发的指导思想药物剂型和制剂的设计必须遵循最大限度地发挥药效和降低不良反应这一指导思想，也是药物剂型和制剂设计的基本原则。正确选择合适的剂型及其制备技术是保证药物的药效、降低不良反应、提高用药依从性的关键。,二、药物制剂设计的基本原则,1安全性（safety） 2有效性（effectiveness） 3可控性（controllability） 4稳定性（stability） 5依从性（compliance）,
