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1、第九章 化学治疗,Chemotherapeutic Agents,第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agents,抗结核药物,2,抗病毒药物,4,磺胺类药物及抗菌增效剂,3,喹诺酮类抗菌药,1,本章主要内容,抗真菌药物,5,抗寄生虫药,6,7,第一节 喹诺酮类抗菌药,Quinolon Antimicrobial Agents,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,20世纪40年代抗生素的诞生，使风靡一时的磺胺类药物临床地位日见衰落随后的硝基呋喃类、异喹啉类亦未能形成气候抗菌药就是抗生素,发现-先导化合物,1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid）具新结构类型的抗菌药 用合
2、成方法比用发酵法制备抗生素的价廉,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,1962年美国sterling-winthrop药厂研究人员发现萘啶酸有抗菌作用揭开喹诺酮类抗菌研究序幕1974年大日本制药公司合成了吡哌酸，对尿路感染有良效1978年发现氟哌酸,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,从1962年1978年合成十多万个化合物十多种最常用的喹诺酮类药物 其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美,Piromidic acid,Chloroquine,Nalidixic acid,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中
3、等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。,第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 和6位氟,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,cinoxacin,pipemidic acid,1980年，Kyorin公司的研究员将pipemidic acid中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（norfloxacin）。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于
4、在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物， 6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,第三代喹诺酮类抗菌药物的发现,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,ciprofloxacin,ofloxacin,pefloxacin,enoxacin,rufloxacin,fleroxacin,lomefloxacin,喹诺酮类药物基本骨架,喹诺酮类药物通
5、式,诺氟沙星,Norfloxacin 氟哌酸,结构特点,发现-先导化合物,1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid）具新结构类型的抗菌药 用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉,喹诺酮类药物的作用机制,临床应用,治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病,毒副作用,1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、药物相互反应（与P450）4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性与化学结构相关,Norfloxacin的构效关系,盐酸环丙沙星,化学名,化学名为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物（
6、1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline- carboxylic acid hydrochloride monohydrate），别名：环丙氟哌酸。,理化性质,白色或微黄色结晶性粉末水中溶解，甲醇中微溶，氯仿中几乎不溶。mp.308310游离碱为微黄色或黄色的结晶粉末，几乎不溶于水，mp.255257,体内代谢,可发生哌嗪顶端N旁碳原子上的羟化反应，再进一步氧化成酮Norfloxacin和Ciprofloxacin又可发生哌嗪顶端N氧化及哌嗪开环等反应,抗菌谱,抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.0082g/ml显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素对耐b-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效,临床应用,用于呼吸道、尿道、消化道、胆道、皮肤、软组织、耳鼻喉等部位的感染,喹诺酮类药物的药效基团,常用喹诺酮类药物,常用喹诺酮类药物,培氟沙星Pefloxacin,洛美沙星Lomefolxacin,氟罗沙星Fleroxacin,常用喹诺酮类药物,左氧沙星,主要学习内容,重点药物盐酸环丙沙星构效关系结构类型及作用机制,
