药物化学第五章 消化系统药物ppt课件.ppt

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1、1,第五章 消化系统药物,Digestive System Agents,2,人体消化系统,3,消化系统药物分类,抗溃疡药助消化药止吐药催吐药,胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药,4,第一节抗溃疡药第二节止吐药第三节促动力药,第五章 消化系统药物,5,第一节 抗溃疡药,Anti-ulcer Agents,6,胃的解剖图,7,粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制,防御因子,盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤,胃溃疡的成因图,攻击因子,8,胃溃疡的成因图2,9,抗溃疡药物的分类,抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药,10,

2、各类抗胃溃疡药物,一抗酸药,11,胃酸分泌示意,12,各类抗胃溃疡药物,二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂,13,各类抗胃溃疡药物,三粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝,14,各类抗胃溃疡药物,四抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡,15,电镜下杆状幽门螺杆菌,16,电镜下球型幽门螺杆菌,17,扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌,18,四环素抑制幽门螺杆菌,19,抗微生物药物,20,2005诺奖-马歇尔和沃伦,21,幽门螺杆菌感染导致的疾病,由于巴里马歇尔和罗宾沃伦1

3、982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。” “现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”,22,一、H2受体拮抗剂,H2-Receptor Antagonist,23,主要学习内容,西咪替丁 雷尼替丁,24,西咪替丁 Cimetidine,甲氰咪呱泰胃美 Tagament,25,结构和命名,N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍N-Cyano-N-m

4、ethyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethyl guanidine,26,开始研究H2受体拮抗剂,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡,27,组胺的结构改造,从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用,28,发现微弱作用的拮抗剂,四年研究200多个组胺衍生物 发现N 胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想,29,第一个H2受体拮抗剂,侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较N 胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效,30,咪

5、丁硫脲的构效分析,组胺 1，4互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 阳离子(分子数为40%)1，4互变异构体最少,两者占优势的质点各不相同,31,研究方向,假设：如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗作用可能增强 1，4互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向 通过基的变化，增加1，4互变异构体的量,32,得到甲硫咪脲,侧链 次甲基 换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链 环的5 位接上的甲基使环上电子云密度增加,33,甲硫咪脲证实了设想,生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分

6、泌作用，强 5倍 活性和安全性都达到临床试验的要求,34,甲硫咪脲被枪毙,在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止,35,研究功亏一篑,“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”,36,得到西咪替丁,用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,37,西咪替丁上市,第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市,38,西咪替丁的发现历程 P175 图5-2,39,项目负责人的感受,“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人

7、会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。” 派杰 （西咪替丁研究负责人）,40,与原有的治疗方法比较,传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意,41,抗酸剂的副作用,碳酸氢钠 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳 酸 钙 便泌、高钙血症、乳碱中和症氧 化 镁 腹泻氢氧化铝 便泌、防碍磷的吸收,42,胃溃疡的手术治疗,43,西咪替丁在治疗上的成功,改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命,44,西咪替丁在商业上的成功,上市时 20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,45,1988年的诺贝尔生理医学奖

8、,46,理化性质,1，碱性2，水解性3，鉴别,47,1. 碱性,Ka1 (HB+) 6.8在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 用高氯酸的非水滴定来测含量,48,2. 水解产物,氨甲酰胍,胍,49,3. 鉴别反应,胍基的鉴别: ( 硫酸铜氨水 ),50,体内代谢,口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% 药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%,51,临床作用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能,52,副作用,与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生

9、男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失,53,与其它药物的相互作用,可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等,54,雷尼替丁 Ranitidine,第二个上市 H2受体拮抗剂,55,结构和命名,N-甲基-N- 2- 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基 -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐,56,顺反异构体,57,雷尼替丁的发现,Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功,58,雷尼替丁的发现,选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类

10、似咪唑环的硷性终于得到了成功,59,侧链与咪丁硫脲相同,雷尼替丁的发现,为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关 博士工作为呋喃衍生物的研究,60,作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效,61,雷尼替丁的副作用,较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小,62,其它H2受体拮抗剂,63,H2受体拮抗剂的构效关系,64,罗沙替丁,65,二、质子泵抑制剂,Proton Pump Inhibitor,66,胃酸分泌原理示意,67,质子泵抑制剂的作用特点,1、作用面广2、作用最强3、作用专

11、一，选择性高，副作用较小,68,奥美拉唑 omeprazole,69,结构和命名,(R, S）5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基) 苯并咪唑,70,奥美拉唑的结构特点,苯并咪唑环,吡啶环,联结的亚磺酰基,71,亚砜化合物的光学活性,硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性,72,奥美拉唑的光学活性,左旋体有活性，药用外消旋体,73,奥美拉唑的理化性质,弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸 不稳定 应低温避光保存,弱酸性,弱碱性,74,制剂,一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定,75,作用机制 p180 图5-4,次磺酰胺的前药(prodrug),76,作用机制

12、,药物与质子泵以共价键结合,77,临床作用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效,78,特点,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,79,其它质子泵抑制剂,吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。,兰索拉唑,潘妥拉唑,80,质子泵抑制剂的缺陷,不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价件键的结合,81,研究中的可逆的

13、质子泵抑制剂p182 表5-2,82,第二节止吐药,Antiemtic,83,呕吐,人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症,84,呕吐的对症治疗,某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗,85,止吐药分类,以拮抗的受体分抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药5-HT3受体拮抗剂,86,5-HT3受体拮抗剂,影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射,87

14、,昂丹司琼,Ondansetron奥丹西隆枢复宁Zofran,88,结构和化学名,（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one,89,光学活性,咔唑环上的3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报,*,90,应用,对抗呕吐癌症化学治疗和放射治疗引起的手术后的 现已在世界各国得到广泛应用,91,发现,在近代生理生化研究基础上得到的一类

15、优秀止吐药中的代表九十年代初上市具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂,92,早年的研究,七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺（Metoclopramine）可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制,93,开发拮抗5-HT3受体的止吐药,各制药公司竟相研究开发 以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场,94,先导化合物,以5-HT，和甲氧氯普胺Metoclopramine为先导 吲哚环结构苯甲酰胺类,95,苯甲酰胺类化合物,改变氨

16、基侧链，或同时改变苯环上的取代基,在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine,96,咔唑酮的母核,吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法,97,在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年 发表药理研究1988年 即进入临床 1990年 率先在法国、英国上市,98,合成,99,吸收与代谢,静注或口服口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期

17、为3.5小时。90%以上在肝内代谢代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物少量羟基化和去甲基代谢物,100,作用特点,强效 5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1,2、1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小,101,作用特点,癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 Ondansetron可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐,102,类似药物,估计是

18、和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。,103,第三节促动力药,Prokinetics,104,简介,促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大都是常见病,105,主要药物,甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）西沙必利（通过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类的红霉素等,106,学习内容,甲氧氯普胺（Metoclopramine）西沙必利（Cisapride）多潘立酮（Domperidone） 后两个药

19、也作为止吐药使用,107,甲氧氯普胺,Metoclopramide胃复安，灭吐灵 苯甲酰胺的衍生物,108,结构与化学名,N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺,109,结构特点,结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似苯甲酰胺的类似物 但无局部麻醉和抗心率失常的活性,110,合成路线,111,临床应用,中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效 对反流病效果不佳,112,可作止吐药,大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布大剂量使用多

20、巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用,113,不良反应,本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状） 常见嗜睡和倦怠,114,西沙必利,Cisapride普瑞博思Preputsid,115,结构与化学名,（）顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺,116,发现,Cisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用,117,Cisapride,最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride,118,代谢,在胃肠

21、道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：去烃基和氧化,119,消除,百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出 t1/2 = 7-10 hrs,120,作用机制,Cisapride不激活乙酰胆碱受体不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不通过作用于目前人们熟知的受体作用多巴胺D2受体 a-、b-肾上腺素能受体5-HT2受体组胺H1和H2受体阿片受体等,121,作用机制,在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理 新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用,122,作用特点,Cisapride可选择性地刺

22、激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。,123,同类药物,在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征均为多巴胺受体拮抗剂大都作为止吐药使用,124,辉煌的记录,作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典在世界上主要的国家都已上市 在1997年，该品在世界最畅销的500 名处方药中，排名25位销售额为10.4亿美元,125,不良反应监测,在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失

23、常 至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡,126,多潘立酮,Domperidone吗丁啉 Motilium,127,结构和化学名,5-氯-1-1-3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基-4-哌啶-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮,128,结构特点,苯并咪唑的衍生物,129,作用特点,较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩 也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用,130,与甲氧氯普胺比较,本品的极性较大，不能透过血脑屏障 较少Metoclopramine的中枢神经系统的副作用（锥体外系症状） 止吐活性较Metoclopramine小,131,代谢,本品口服吸收迅速，生物利用度约15% 代谢主要在肝脏以无活性的代谢产物随胆汁排出半衰期约8小时,132,治疗适应证,治疗适应证与Metoclopramine相似 用于促进胃动力及止吐对反流病效果亦不佳,