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1、抗心绞痛药(Antianginal Drugs ),概述常用抗心绞痛药物心绞痛的联合用药其他抗心绞痛药物,主 要 内 容,概 述,冠脉解剖特征,冠脉有输送血管（大）、阻力血管（小）之分，呈单枝楔状供应心肌。左、右冠脉存在侧支循环，但建立起来较慢。冠脉在心脏的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌间隙供应心内膜，心舒张期压力小，流速增加,冠脉灌注在心舒张期。,The right and left coronary arteries,the first branchesof the aorta, carry blood to most of the myocardium.,心绞痛（angina pec
2、toris）,是因冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征，表现为阵发性的胸骨后压榨性疼痛并向左上肢放射心绞痛持续发作如不及时治疗则可能发展为心肌梗死,心肌缺血缺氧是引起心绞痛发作的直接原因,心肌需氧与供氧的平衡失调，致心肌暂时性缺血缺氧，代谢产物聚积心肌组织，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛,表1 影响心肌耗氧量及供氧量的因素,影响心肌耗氧量 影响心肌供氧量 的因素 的因素,心率 冠脉血流量,心肌收缩力 主动脉压力,心室壁张力 心动周期,前负荷 冠状血管阻力,后负荷 动脉血氧含量,心肌顺应性 心肌摄氧率,代谢因素,临床上将影响耗氧量的主要因素简化为:三项乘积: 收缩压心率
3、左心室射血时间或二项乘积: 收缩压心率作为粗略估计心肌耗氧量的指标,引起冠状动脉供血不足的最常见的病因是冠状动脉粥样硬化或痉挛所造成的血管狭窄。,血管狭窄,稳定的动脉粥样硬化斑块,纤维帽(平滑肌细胞和基质),脂核,外膜,内皮细胞,内膜平滑肌细胞(修复型),中层平滑肌细胞(收缩型),外膜,外膜,lipid core,脂核,血栓,不稳定性动脉粥样硬化斑块,外膜,斑块破裂、血栓形成并扩展进入管腔,动脉粥样硬化斑块（实体）,冠脉造影,血管狭窄,心绞痛的临床分型,依据WHO“ 缺血性心脏病的命名及诊断标准”劳累性心绞痛稳定型(慢性冠状动脉疾病）、初发型、恶化型自发性心绞痛卧位型、变异型、急性冠脉功能不全
4、和梗死后心绞痛混合性心绞痛“不稳定型心绞痛(急性冠状动脉综合症）”是除稳定型劳累性心绞痛外的所有类型的心绞痛,心绞痛综合症的病理生理改变,不稳定型心绞痛的发病机制,手术治疗（有创）冠状动脉搭桥术经皮冠状动脉成形术（介入治疗） 球囊扩张、冠脉支架药物治疗（无创）,心绞痛的治疗方法,急性心肌梗死，右冠近段闭塞,急性心肌梗死，术后右冠恢复三级血流,置入支架,病例 患者姚某某，女，79岁，以“阵发性胸痛10天，再发加重3小时”为主诉入院。既往“高血压”病史20余年，最高血压180/110mmHg，口服“硝苯地平缓释片”降压，未规律监测血压；无药物及食物过敏史。入院诊断：1.冠状动脉粥样硬化性心脏病 急
5、性下壁、后壁ST段抬高型心肌梗死 心功能I级（KILLIP分级）2.高血压病3级 很高危。,从心绞痛的病理生理基础可见降低心肌耗氧量扩张冠状动脉改善冠脉供血 是缓解心绞痛的主要治疗对策。冠状动脉粥样硬化斑块变化、血小板聚集和血栓形成是诱发不稳定型心绞痛的重要因素抗血小板药、抗血栓药和ACEI类药 也有助于心绞痛的防治。,药物治疗策略,抗心绞痛药作用机制,舒张血管、心率、左室舒张末压耗氧。舒张冠脉，促进侧支循环/血流重分布冠脉供血供氧。促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢。,第一节 常用抗心绞痛药物,硝酸酯类硝酸甘油、硝酸异山梨酯受体阻断药普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。钙拮抗药维拉帕米、地尔硫
6、卓、硝苯地平等,CH2O-NO2CHO-NO2CH2O-NO2,硝酸甘油 硝酸异山梨酯（消心痛） 单硝酸异山梨酯 nitroglycerin Isosorbide Dinitrate Isosorbide Momonitrate,一、硝酸酯类,1896年，就在诺贝尔去世前不到两个月的一天和同事开玩笑说：“医生给我开的药竟是硝酸甘油，难道这不是对我一生巨大的讽刺吗？”,硝 酸 甘 油,Alfred Bernhard Nobel（1833.10.211896.12.10）,Robert Furchgott Louis Ignarro Ferid Murad,1998年诺贝尔生理学或医学奖获得者,N
7、O激活GC细胞内cGMP降低细胞内钙浓度血管平滑肌松弛舒张血管。这一发现同时成为壮阳药万艾可(Viagra，俗称“伟哥”)产生的重要前提,2005年10月13日诺贝尔奖得主、一氧化氮之父弗里德穆拉德教授接受郑大聘书,【药理作用】,改变血流动力学，减少心肌耗氧量小剂量扩张静脉(容量血管)-回心血量- 前负荷-心室容积-室壁张力-心肌耗氧量大剂量舒张动脉(阻力血管)-外周阻力-后负荷、心脏作功-心肌耗氧量,改变心肌血流分布，增加缺血区供血增加心内膜下血供选择性扩张心外膜较大输送血管开放侧支循环,输送血管,阻力血管,非缺血区,缺血区,对 照,硝酸酯类的效应,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,“窃
8、血”现象,硝酸酯类与双嘧达莫对心肌缺血区血流量的影响,“窃血”现象,保护心肌细胞、减轻缺血性损伤NO-内源性PGI2、降钙素基因相关肽(CGRP)的生成和释放-心肌保护作用(早期保护）诱导药理性预适应（延迟心肌保护）-防止心肌遭受严重损害抑制血小板聚集NO(+)血小板中鸟苷酸环化酶-cGMP-抑制血小板聚集抗血栓形成,进入SMC细胞释出NO2- 加H+还原NO与巯基(-SH)反应亚硝基硫醇类，与Fe2+结合鸟苷酸环化酶活化cGMP生成 激活cGMP依赖性蛋白激酶细胞内游离钙浓度, MLC去磷酸化 抑制收缩蛋白血管扩张。,【硝酸酯类舒张血管作用机制】,松弛血管机制,Ca2+,MLCK- MLCK
9、,P,血管平滑肌舒张,NO,cGMP依赖的PK,SMC or EC中鸟苷酸环化酶（GC）,cGMP,硝酸酯类药物,MLCK：肌球蛋白轻链激酶,多种激动剂Ach、5-HT、缓激肽等,内皮细胞,(EDRF),硝酸酯类药物本身即是NO的供体，无需借助于有功能的血管内皮细胞即可产生扩血管作用，故对病变血管仍可产生扩张作用,【体内过程】,舌下含服：口腔黏膜吸收生物利用度80% (口服8%),可避免“首过效应”1-2min起效，持续30min,t1/2 2-4min经皮肤吸收：2%软膏或贴膜剂睡前涂抹,【临床应用】,防治各类心绞痛：首选速效类: 用以即时解除或缓解急性发作; 坐位含服(卧位回心血量; 站位
10、体位性低血压)长效类: 预防发作。急性心肌梗死：静脉给药充血性心力衰竭急性静脉给药慢性长效制剂+强心药急性呼吸衰竭及肺动脉高压,1、血管舒张所致：,【不良反应】,2.高铁血红蛋白血症(长期大剂量),CH2ONO2CHONO2CH2ONO2,硝酸甘油氧化亚铁生成三价铁失去携氧功能。静注亚甲蓝(美蓝)解救高铁血红蛋白还原为血红蛋白,+,3.耐受性(Tolerance),NO,CH2ONO2CHONO2CH2ONO2,GC,GTP,cGMP,-SH,耐受机制：-SH耗竭,对策：,Ca2+,舒张血管,采用间歇疗法：间歇期1012 h/d补充SH供体：如N-乙酰半胱氨酸/蛋氨酸/巯甲丙脯氨酸研发新型NO
11、供体药物硝基硫醇类,降低心肌耗氧量阻断-R心率、收缩力耗氧（缺点：收缩力射血时间相对心室容积耗氧）总耗氧 改善缺血区血供阻断-R非缺血区血管阻力，缺血区血管舒张血流流向缺血区缺血区血供；心率、舒张期延长，利于冠脉灌注和流向内膜缺血区；缺血区侧支循环，血供改善心肌代谢：FFA，糖代谢，耗氧增加组织供氧：促进氧合血红蛋白解离抑制血小板聚集,二、 受体阻断药,稳定性心绞痛：尤对硝酸酯类不敏感或疗效差的患者不稳定型心绞痛：慎用变异型心绞痛：忌用，因-R阻断-R相对占优势易致冠脉痉挛，加重心肌缺血症状心肌梗塞：亦有效，但心肌收缩力，慎用。注意：有效量个体差异较大，应从小量开始；久用停药时，会加剧心绞痛的
12、发作或心梗，应逐渐减量。禁用：心动过缓、低血压、心功能不全者、哮喘/慢阻肺、和血脂异常的患者,【临床应用及注意事项】,降低心肌耗氧量扩张血管外周阻力后负荷耗氧;减慢心率、抑制心肌收缩力耗氧;拮抗交感神经活性，耗氧 舒张冠状血管，增加缺血区血供扩张冠脉中较大的输送血管及小阻力血管，侧支循环增加和改善缺血区血供保护缺血心肌细胞。抑制Ca2+内流减轻心肌细胞内“Ca2+超载”保护作用。抑制血小板聚集,三、 钙通道阻滞药,钙拮抗药,心脏抑制,心率下降，收缩力降低,心肌耗氧量,心肌细胞,抑钙超负,保护心肌细胞,血管,外周血管,冠脉血管,后负荷,室壁张力,供血供氧,钙拮抗药抗心绞痛的机制,对冠脉痉挛所致变
13、异型心绞痛最有效，也用于稳定型及不稳定型心绞痛。对伴有哮喘和阻塞性肺疾患者更合适硝苯地平：变异性心绞痛最有效，伴有高血压者尤为适用维拉帕米：伴心率失常的不稳定/稳定心绞痛地尔硫卓：冠脉痉挛所致变异型心绞痛,【临床应用】,表2 三种抗心绞痛药作用机制的比较,表3 三种抗心绞痛药对决定心肌耗氧因素的影响,前负荷 -,后负荷 - ,心率 反射性 反射性 ,收缩力 反射性 反射性 ,钙通道阻滞药,心肌耗氧因素,硝苯地平 维拉帕米,硝酸酯类,-受体阻断药,第二节 心绞痛的联合用药,普萘洛尔+硝酸异山梨酯两药能协同降低耗氧量；同时受体阻断药可取消硝酸酯类所致反射性心率，而硝酸酯类可缩小受体阻断药所致心室容
14、积扩大和心室射血时间延长，互相取长补短；合用时各自用量减少，副作用也减少,（一） 受体拮抗药和硝酸酯类合用,表4 硝酸酯类与受体阻断药合用治疗心绞痛的效应,硝酸酯类+氨氯地平扩血管作用增加，硝酸酯类主要作用于V，CCB主要扩张小A，且又有较强的扩张冠脉作用。,（二）硝酸酯类和钙拮抗药合用,硝苯地平+普萘洛尔二者对降低心肌耗氧量起协同作用，受体阻断药可消除CCB引起的反射性心动过速，后者可对抗前者收缩血管作用，临床证明对心绞痛伴高血压及运动时心率加快者最适宜,（三）钙拮抗剂和受体拮抗药合用,第三节 其他抗心绞痛药,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI),心脏前后负荷耗氧冠脉血流量防止和逆转心肌肥厚和心脏重构,NA能神经受体阻断药，抗氧化,卡维地洛（carvedilol）,尼可地尔（nicorandil）,释放NO、促K外流、抑Ca2+内流,思考题,抗心绞痛药有哪几类？其抗心绞痛的机制？简述硝酸甘油抗心绞痛作用机制、临床应用及不良反应。硝酸酯类、受体阻断药或钙拮抗药合用是如何取长补短的,
