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1、甲状腺激素及抗甲状腺药,天津医科大学药理教研室 李欣,甲状腺,人的甲状腺重2030g，是人体内最大的内分泌腺。它位于气管上端两侧，甲状软骨的的下方，分为左右两叶，中间由较窄的峡部相联，呈“H”形。,甲状腺激素,甲状腺激素包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸(T3)，是维持机体正常代谢，促进生长发育所必需的重要激素。正常每天分泌:T3 25ug,T4 75ug （T3活性是T4的3-4倍）分泌过少：甲状腺功能低下分泌过多：甲状腺功能亢进,甲状腺激素合成、分泌与调节,碘的摄取：甲状腺腺泡细胞依靠碘泵逆浓度梯度主动摄取血中碘。I-浓度正常时是血中的25倍，甲亢时达250倍，故摄碘率是甲状腺功能指标
2、之一 。 碘摄取受促甲状腺激素（TSH）和自控调节机制控制。甲状腺内I-少摄取增加，反之减少。,合成 （1）碘的活化和酪氨酸碘化： I-在过氧化物酶作用下活性碘（ I0或I+） 与甲状腺球蛋白（TG）中的酪氨酸残基结合 一碘酪氨酸（MIT）、 二碘酪氨酸（DIT）。,（2）碘化酪氨酸耦联：同样过氧化物酶参与 2 DIT T4，DIT+MIT T3 （ T3、T4比例决定于碘的供应情况，正常时T4较多，缺碘T3增多）。（3）合成后留在TG上，储存在腺泡腔胶质中（量大、时长24月）,释放：腺泡内胶体由细胞胞饮入细胞，与溶酶体结合在蛋白水解酶作用下，TG分解并释放出T3、T4进入血液。 T4占90以
3、上，可在外周组织脱碘酶作用下转化为T3。运输：与血浆蛋白结合（T4血浆蛋白结合率高达99.8，T3与血浆蛋白亲和力低）游离（T3是T4的10倍）,代谢：80T4在5-脱碘酶的作用下转换为T3，20T4及T3可在肝、肾线粒体内脱碘，与葡萄糖醛酸或硫酸结合经肾排泄，部分经胆汁排出。可通过胎盘和进入乳汁，妊娠期和哺乳期慎用。 调节： （1）下丘脑-垂体-甲状腺轴调节 （2）甲状腺的自身调节：适应碘的供应变化 （3）肾上腺素能神经系统的影响：交感N作用于受体，可促进甲状腺素分泌；促进5-脱碘酶，使T4转变为T3。,下丘脑-腺垂体-甲状腺轴,TSH释放呈脉冲式，24h波动一次，另外还有日周期的变化，清晨
4、高午后低。,血液中I-,I。,MITDIT,蛋白水解酶,甲状腺激素合成、分泌调节,I-,碘泵,甲状腺细胞,生理药理作用,1. 促进代谢：增高基础代谢率。糖代谢：促进单糖的吸收、增加糖原分解和糖的氧化利用，血糖不变或略增加速脂肪分解、促进胆固醇氧化，使血清胆固醇下降正常量促进蛋白质合成；分泌过多时，蛋白质大量分解水盐代谢：甲状腺功能低下者Na+、Cl-潴留，粘蛋白沉积，产生粘液性水肿。能量代谢：促进物质氧化，使耗氧量，基础代谢率，产热量。,生理药理作用,2. 促进生长发育:促进蛋白质合成及骨骼和CNS的生长发育。 脑发育期间T3，T4分泌不足可使神经细胞轴突和树突形成障碍，神经髓鞘形成延缓，可致
5、智力低下，身材矮小的呆小病（克汀病）。,呆小病,对神经系统的影响：促进正常功能，提高神经兴奋性，提高机体对儿茶酚胺的敏感性。甲亢时可出现神经过敏、心率、心排出量 、血压等现象。,【临床应用】,临床常用左甲状腺素钠（优甲乐）呆小病：及早诊治发育可正常。治疗从小剂量开始，逐渐加量，终身治疗。粘液性水肿：一般服用甲状腺片；粘液性水肿昏迷者须静注T3，同时给予氢化可的松；垂体功能低下者应先用糖皮质激素，再用甲状腺激素。,单纯性甲状腺肿： 由于缺碘所致者应补碘。无明显原因者用适量甲状腺素补充内源性激素的不足，并抑制TSH的过多分泌，缓解甲状腺组织增生肥大。T3抑制试验：使摄碘率下降50%以上为单纯性甲状
6、腺肿大、小于50%为甲亢。甲状腺癌结节性甲状腺病,过量引起甲亢表现：心悸，手震颤，多汗，甚至出现心绞痛，心力衰竭，肌肉震颤，一旦发生，立即停药，用受体阻断剂对抗。老年人和心脏病人慎用糖尿病，冠心病，快速型心律失常禁用,不良反应,甲亢的治疗方法,2. 放射性碘 ( 131I )：破坏甲状腺组织,3. 手术：甲状腺次全切除,1. 内科治疗： 硫脲类 碘和碘化物：复方碘溶液 -受体阻断药,第二节 抗甲状腺药,硫脲类,硫氧嘧啶类硫脲类 咪唑类,硫脲类药理作用及机制,抑制甲状腺激素的合成 抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸的碘化及偶联，阻碍甲状腺激素生物合成。 对已合成的甲状腺激素无效，故须待已合成储存
7、的激素消耗后才能生效，显效慢。症状改善常须用药后周，基础代谢率恢复须1个月。 反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大充血，严重者可出现压迫症状。,丙硫氧嘧啶抑制外周组织的T4转化为T3 能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故可列为重症甲亢、甲亢危象的首选药。免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中的甲状腺刺激性免疫球蛋白，有一定的治疗作用。,血液中碘化物,碘泵,甲状腺细胞,过氧化物酶,活性碘,TG上的酪氨酸残基,MITDIT,过氧化物酶,DIT,T3T4,滤泡腔胶质,蛋白水解酶,血液,T3T4,硫脲类作用机制,T4,外周组织,脱碘酶,需待已合成T4及T3耗竭后才生效，
8、23周症状缓解，13月基础代谢率恢复正常,迅速降低血清T3水平缓解甲状腺危象,临床应用,甲亢的内科治疗：适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者。甲亢术前准备目的：控制甲状腺功能缺点：因负反馈减弱，TSH，甲状腺体增生和充血处理：术前2周加用大量的碘剂使甲状腺缩小变硬,临床应用,甲状腺危象治疗主要用大剂量碘剂抑制T3 ,T4 释放；合用大剂量硫脲类阻止T3 ,T4合成；合用受体阻断剂控制交感N功能。,不良反应,过敏反应：皮肤瘙痒，药疹等。消化道反应：厌食，呕吐，腹泻等，偶见黄疸和中毒性肝炎。粒细胞缺乏：最严重的，及时停药可逆转。长期用药致甲状腺肿及甲状腺功能减退。,碘及碘化物药理作用及应用,常用复
9、方碘溶液（卢戈液，碘5%，碘化钾），或单用碘化钾或碘化钠。小剂量碘：合成甲状腺激素的原料，用于防治单纯性甲状腺肿。大剂量碘产生抗甲状腺作用 （1）抑制甲状腺激素的释放：高浓度碘离子抑制TG蛋白水解酶，使T3和T4不能和甲状腺球蛋白解离。 （2）拮抗TSH促进激素释放的作用。,（3）拮抗TSH促进腺体增生的作用：使腺体缩小，血管增生减轻，质地变韧便于手术 。 （4）大剂量碘还可抑制甲状腺过氧化物酶，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸缩合，使T3和T4合成减少。 （5）作用具自限性：用药约两周后，腺泡内碘离子浓度高到一定程度后细胞摄碘能力降低，上述抗甲状腺作用消失，甲亢症状复发甚至加重。-这就是碘化物不能
10、单独用于甲亢内科治疗的原因。,血液中碘化物,碘泵,甲状腺细胞,过氧化物酶,活性碘,TG上的酪氨酸残基,MITDIT,过氧化物酶,DIT,T3T4,滤泡腔胶质,蛋白水解酶,血液,T3T4,腺垂体,下丘脑,TRH,TSH,小量I-,大量I-,抑制释放,大量I-,促进甲状腺激素合成,抑制合成,抑制分泌TSH,碘剂作用示意图,【临床应用】,1防治单纯性甲状腺肿 2甲状腺机能亢进的手术前准备，3. 甲状腺危象的治疗4. 保护人员免受核事故后放射性碘微尘对甲状腺的损伤。放射性碘阻断剂,不良反应,过敏反应：用药后即刻产生，发热、皮疹，严重者可致血管神经性水肿、喉头水肿。长期应用可引起慢性碘中毒，表现为口腔有
11、铜腥味、喉部烧灼感、唾液分泌增多、鼻炎、眼炎等。诱发甲状腺功能紊乱：长期过量服用可诱发甲亢；还可诱发甲减和甲状腺肿。,放射性碘,临床用131I，t1/2为8d,临床应用,甲状腺功能亢进的治疗：131I适用于甲状腺次全切除后复发，不宜手术以及硫脲类药物无效或过敏者。甲状腺功能检查：口服后于1、3、24h测定甲状腺放射性，计算摄碘率。甲亢时摄碘高峰时间前移；甲减摄碘高峰时间后移。,【不良反应】,易致甲状腺功能低下，严格掌握剂量和密切观察有无不良反应。对遗传的影响。用131I治疗后可能产生异常染色体。甲状腺癌变和白血病,-受体阻断药,【作用】1、其作用通过阻肾上腺素受体2、抑制甲状腺激素分泌3、T4 T3【应用】 不宜应用抗甲状腺药物，不宜手术，不宜用131I治疗的甲亢患者,
