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1、从高血糖的发生机制和危害 看糖尿病治疗的进展,2型糖尿病病理生理机制的认识,Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet. 2005 Apr 9;365(9467):1333-46.,糖尿病基因脂肪因子 炎症机制 高血糖 游离脂肪酸其它因素,糖尿病遗传、脂肪细胞功能、炎症机制和氧化应激是近年来糖尿病病理生理机制研究中取得的最重要进展,2型糖尿病中的胰岛素抵抗,启动因素 信号介导机制 失活途径 激活途径 恶化途径,高血糖 高NEFA
2、,PTP1B,PKC活化,TNF- 脂肪因子,C-JUN激酶,IKK,炎症介质,IL6,SOCS3,PTEN,酪氨酸脱磷酸化,抑制性P-ser信号,IRS蛋白降解,脂质脱磷酸化,胰岛素,胰岛素受体酪氨酸激酶,IRS蛋白,PI3-激酶,PI3-P,刺激性 P-ser信号,糖/脂代谢,葡萄糖稳态异常,脂联素,MAPK,Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet. 2005 Apr 9;365(9467):1333-46.,non-e
3、sterified fatty acids (NEFA)游离脂肪酸P-ser 磷酸化 丝氨酸细胞因子信号传导抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling3,SOCS-3)PTEN： (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)，为一新发现的抑癌基因，其中文名为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因，位于10q23.3，转录产物为515kb mRNA。属于PTP（protein tyrosine phosphatases）基因家族成员。,功能（正常状态）PTEN基因可以调控某种特殊蛋白
4、的合成，而体内几乎所有组织都含有这种蛋白质。这种蛋白质作为一种肿瘤抑制因子，通过阻止细胞生长、分裂的速度过快或者分裂不受控制的方式，进而调控细胞分裂周期。磷酸基包括三个氧原子和一个磷原子，PTEN蛋白可通过去除磷酸基进而修饰其他蛋白质和脂肪。基于这种特性，PTEN蛋白被定性为磷酸酶。PTEN酶参与化学通路的传导，可以把信号传导给细胞，使细胞停止分裂并进入程序性死亡（细胞凋亡）。这些功能可以阻止不受控制的细胞生长进而限制肿瘤的形成。有证据显示，PTEN酶还有协助控制细胞转移、细胞与周围组织的粘附和血管发生等功能。此外，这种酶可能在维持细胞遗传信息的稳定性上具有重要作用。意义抑癌基因PTEN于19
5、97年首次被报道之后即成为研究热点。磷酸酶基因（PTEN）是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因,也是继p53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的基因.PTEN蛋白在细胞生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等方面具有重要作用.PTEN基因是众多肿瘤预后的评价指标,研究其作用机制对肿瘤的诊断及其基因治疗具有重要意义,1988年Tonks等首次在人的胎盘细胞中分离和纯化了第一个37kDa的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（ProteinTyrosine Phosphatase-1B，PTP-1B）。PTP1B是一种胞内PTP，位于内质网，在人体的各种组织中都有表达；其与蛋白酪氨酸激酶（ProteinT
6、yrosineKinases，PTK）共同维持着酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞的信号转导，调节细胞的生长、分化、代谢、基因转录和免疫应答等。PTP1B属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族，专一水解芳香族磷酸，如磷酸化酪氨酸（phosphotyrosyl，pTyr）残基上磷酸根的酶，通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调节，组织细胞中PTP-1B过表达都会降低PTK的活性，使胰岛素受体无法与胰岛素结合，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。近年来，以PTP-1B为抗2型糖尿病和肥胖症的新靶点。,高血糖,PDX1,NFB,启动因素,信号介质,作用机制,高NEFA,活
7、性氧,胰岛素基因转录,IAPP分泌,IAPP积聚,LCCoA,其它机制？神经酰胺,UCP2？,？,凋亡,线粒体生成ATP,K通道,TNF-？,炎症介质,干扰胰岛素/IGF信号转导？,？,基因转录(增殖/发育等),2型糖尿病中的细胞功能进行性恶化,Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet. 2005 Apr 9;365(9467):1333-46.,胰淀素(Amylin,胰岛淀粉样蛋白多肽,Islet amyloid polyp
8、eptide),是近年来新被认识的一种激素1,在体内和体外,葡萄糖和非葡萄糖刺激物可影响它的释放。局部IAPP浓度增高,IAPP沉积是2型糖尿病典型的病理特征2,3,IAPP渐进性积聚与胰岛B细胞凋亡关联。胰岛B细胞凋亡在2型糖尿病发生、发展中起着重要的作用。因此IAPP可能是2型糖尿病发生、发展的重要因素之一。长链脂肪酰基-辅酶A(LC-CoA) long-chain fatty acyl-CoA (LC-CoA)解偶联蛋白（Uncoupling protein，UCP）是一种线粒体内膜蛋白，这种蛋白质能消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差，令利用质子浓度差驱动的氧化磷酸化过程减慢，阻碍了三磷
9、酸腺苷（ATP）的正常产生。解偶联蛋白发挥作用的本质是通过解除了部分正常呼吸链中应有的电子传递与磷酸化两者之间偶联关系，使氧化磷酸化过程进入空转状态。,哺乳动物中有五种已知的解偶联蛋白：增温素（又名UCP1）、UCP2、UCP3、SLC25A27（又名UCP4）、SLC25A14（又名UCP5）、解偶联蛋白在生理学上有其特定的作用，冬眠动物以及新生动物利用解偶联蛋白，可以将部分本用于制造ATP的能量转化为热量。然而，其他物质如2,4-二硝基苯酚（DNP）和羰基氰化物间氯苯腙（CCCP）等物质也有同样的解偶联功能，它们因此被称为解偶联剂，并被认为具有一定的毒性。上世纪三十年代，就曾使用2,4-二
10、硝基苯酚当作，但非常容易导致服药者体温过高，出现抽搐、昏迷等现象，甚至导致死亡。酒精和水杨酸在一定程度也是解偶联剂，所以过度使用这些物质也会导致ATP过度消耗和体温升高。甲状腺素可以促进解偶联蛋白基因的表达，这使得更多的解偶联蛋白加入解除偶联的过程之中，从而增加了产热与耗氧量。另一方面，甲状腺素可以增加细胞膜上钠钾泵的数量，使得ATP被消耗地更多，促进氧化磷酸化过程的进行。,胰腺十二指肠同源框 1(pancreatic duodenal homeobox 1,PDX-1) ,是在胰腺发育中起重要作用的转录因子 ,它可以调节胰岛素在胰岛 细胞中的表达 ,并可特异性激活基因的转录。葡萄糖、激素等物
11、质可调节PDX 1基因的表达。型及部分型糖尿病是由于胰腺 细胞凋亡异常增多而使得 细胞数目减少 ,致使胰岛素分泌不足而引起的 ,与胰岛素分泌相关的PDX 1基因在治疗糖尿病方面的研究表现出了巨大的潜力。,胰岛素抵抗的发生机制： 脂毒性 糖毒性 炎症 ？,糖、脂毒性-氧化应激 引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾 病的“共同土壤”,Camillo Golgi lecture,2004 EASD, Munich,Germany,Antonio Ceriello,过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,此
12、时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；,丙 酮 醛,二磷酸甘油,三磷酸甘油醛,6磷酸葡糖胺,山梨醇,果糖,N乙酰葡糖胺,丙酮酸 乳酸,Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.,晚期糖基化终末产物 (advanced glycation end products，AGEs）晚期糖基化终产物是一组在蛋白质 、脂肪酸或核酸的氨基基团与还原糖的醛基之间发生非酶性糖基化反应 (又称 Maillard反应）所形成的一系列具有高度活性终产物 的总称 ，其结构具有高度异质性。,AGEs在体
13、内的积聚引发糖尿病的各种并发症。血管的基质成分胶原蛋白糖基化并交联；LDL与AGEs形成AGEs-LDL后，LDL的清除受障碍，体内脂质增加；内皮下单核细胞受体与AGEs结合，单核细胞分泌细胞因子都会增加血管粥样硬化发生的机会。正常情况下，单核巨噬系统通过内吞方式清除作为衰老标志的糖基化结构并分泌细胞因子刺激新基质合成，糖尿病及肾衰时，体内AGEs含量极高，生长因子的分泌过度，就会造成血管增生、系膜增生、肾小球肥大；系膜细胞在摄取和降解AGEs的同时会合成和分泌基质成分，AGEs含量过高时基质成分过度增加，这些都与糖尿病肾病的发生相关1。层粘蛋白发生糖基化后，其与基质成分（如胶原、硫酸、肝素蛋
14、白质糖苷）的结合力将下降。硫酸肝素蛋白糖苷被糖基化将影响其作为阴离子屏障。神经髓鞘的成分发生糖基化可能与Alzheimer病的发生有关2。晶体蛋白发生糖基化与白内障的发生相关3。单核巨噬细胞分泌的细胞因子还会产生其他影响，其中TNF-、IL-1参与炎症反应，促进溶组织蛋白酶的和成及分泌,IGF-1刺激间质细胞的生长，PDGF为血管平滑肌致分裂原，可以介导系膜细胞基质的合成。AGEs与内皮细胞表面受体的结合使内皮层的通透性增加，增加血栓的形成机会，降低血管的舒张功能。,共同机制线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统,Brownlee M. Nature
15、. 2001,13;414(6865):813-20.,反应性氧化产物(reactive oxidative species,ROS),ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH,高血糖,Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004,GAPDH或G3PDH是甘油醛-3-磷酸脱氢酶（ glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase ）的英文缩写。,细胞内氧化应激,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,内皮细胞受损,糖耐量减低(IGT
16、) 的翻译结果:impaired glucose tolerance,过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激细胞氧化应激功能降低，发生糖尿病肌肉、脂肪组织氧化应激胰岛素抵抗内皮细胞氧化应激内皮功能失调动脉粥样硬化，发生心血管疾病3者之间的互动加重损害,细胞内氧化应激的结局,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,氧化应激：高血糖的必然反应糖尿病和血管并发症进展的共同机制,糖尿病前餐后高血糖, 必然进一步加重糖代谢紊乱糖尿病后高血糖进行性升高，必然进一步引发血管并发症的发生,胰岛素抵抗的发生机制： 脂毒性 糖毒性 炎症 ？,炎症的病理
17、生理作用,急性过程：组织损伤修复长期、慢性、亚临床性炎症：胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化（心脏病）、肥胖,炎症先天免疫系统：慢性、亚临床性,炎症参与成分：非特异性炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、脂肪细胞细胞炎症因子：TNF-、IL-6、IL-1急性反应物质：CRP、纤维蛋白原、纤维蛋白、类粘蛋白、-抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、 -酸性糖蛋白、胰淀素A、唾液酸 等,临床横断面研究,炎症标志：白细胞计数、CRP、TNF-、IL-6型糖尿病患者IGT/IFG妊娠糖尿病代谢综合征动脉粥样硬化心脏病,impaired fasting glucose(IFG)空腹血糖受损,前瞻性研究
18、：（炎症预测动脉粥样硬化 性心血管疾病）,预测心脑血管疾病心肌梗死脑中风周围血管病变心血管死亡,炎症标志：CRPSialic acid 炎症因子IL-6IL-1BPAI-1FibrinogenWhite blood cell counta1-acid glycoprotein,血浆纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1),前瞻性研究（炎症预测型糖尿病）,炎症标志：CRPIL-6IL-1BPAI-1FibrinogenWhite blood cell countSialic acida1-acid glycoproteinLow serum albuminLow adiponectin,炎症导致型糖尿
19、病的机制,炎症导致胰岛素抵抗：炎症因子TNF-, IL-6等减弱胰岛素受体后的信号传导炎症抑制胰岛素分泌：炎症因子TNF-, IL-6等甚至导致胰岛细胞的凋亡,炎症导致胰岛素抵抗的分子机制,增加的丝氨酸/苏氨酸磷酸化： 抑制IRS正常时的酪氨酸磷酸化 使IRS与胰岛素受体（IR）的结合能力下降 向PI3-K的传导能力下降,导致IR/IRS/ PI3-K 介导的胰岛素作用下降使丝氨酸磷酸化的激酶包括： JNK、IKKB、PKC、Akt、mTOR、ERK、 糖原合成酶激酶炎症因子：TNF-、 IL-1、IL-6（FFA介导） 是JNK、IKKB、PKC的激动剂,PI3KmTOR（phosphoin
20、osmde-3-kinasethe mammalian target of rapamycin）信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用.PI3K/Akt通路在肿瘤治疗方面已经有了比较广泛的研究,由于PI3K/Akt通路在下游多点活化受体酪氨酸激酶,因此被广泛地研究并开发新的抗肿瘤制剂。mTOR已经被确定是PI3K/Akt的下游靶点。雷帕霉素及其衍生物具有高度选择性,mTOR的抑制剂对于多种肿瘤的治疗效果已取得了很好的研究结果。,炎症激活NF-B的过程,NF-B调节的部分基因产物,胰岛素的信号传导和生理作用,Src同源区2结构域蛋白C (Shc),炎症信号与胰岛素信号传导,AT导
21、致胰岛素抵抗,缓激肽Bradykinin，BK,胰岛素的生理作用,炎症,“选择性”胰岛素抵抗的概念,定义：胰岛素介导葡萄糖、蛋白质、脂肪代谢的信号传导途径（IR-IRS-PI3K)发生障碍（代谢性胰岛素抵抗），但介导组织增殖的信号传导途径（IR-Shc-Ras-MAPK)正常,甚至加强（高胰岛素血症）,选择性胰岛素抵抗的作用结果,PI-3K,MAPK,Shc,激活Ras/Rho,细胞增殖,代谢作用eNOS生成VSMC分化,其它生长因子,IR,IR,高胰岛素血症,胰岛素受体,血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell,VSMC),胰岛素抵抗和高胰岛素血症对血管的作用,
22、维持eNOS活性及NO生成的作用减弱维持血管平滑肌细胞处于非增殖状态的能力下降，即拮抗PDGF增殖作用的能力下降通过促进Ras和Rho的异戊烯化，加强其它生长促进因子的作用,“选择性”胰岛素抵抗的后果,葡萄糖代谢过程降低糖尿病胰岛素抵抗降低胰岛素抗动脉粥样硬化的作用高胰岛素血症导致血管平滑肌增生，参与动脉粥样硬化的形成,R. Paul Robertson,JBC,2004, 279( 41). 4235142354,FIG. The glucotoxic effect on insulin gene expression via loss of PDX-1 and MafA. These tw
23、o transcription factors are essential to normal levels of insulin promoter activity. Chronic exposure of beta cells to excess glucose and ROS levels cause loss of PDX-1 gene expression, loss of MafA protein, and no change in 2 or E2A binding to the promoter. Consequently, diminished insulin synthesi
24、s, decreased insulin content, and defects in insulin secretion ensue.,炎症- IRS-2丝氨酸/苏氨酸磷酸化 导致B细胞凋亡,Adiposity 肥胖Adiponectin 脂联素,理解,型糖尿病 和 心血管疾病 并存,NGT、NEW-DM、IGR中MS 患病率(25岁) (WHO 标准),30.01,28.82,77.3,71.39,68.9,63.65,1994年全国糖尿病协作组,%,糖耐量正常(NGT)糖调节受损(IGR)代谢综合征(Metabolic Syndrome,MS),欧洲心脏调查结果-4961 CHD,Th
25、e Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890,重温 降糖、抗炎症干预治疗的结果,理解 预防型糖尿病同时 减少心血管事件,干预治疗降低心血管事件、 减少或治疗型糖尿病,胰岛素治疗降糖药物：PPARr激动剂降脂药物（他汀类、贝特类）ACEI/ARB：拮抗/减少血管紧张素II阿斯匹林：抑制IKKB共同特点：具有不同程度的抗炎作用,诱导NO释放和提高NOS表达抑制动脉内膜细胞和单核细胞的NF-B活性、炎症细胞因子和粘附分子急性心肌梗塞和外科ICU病人应用小剂量胰岛素明显改
26、善预后，与其全身抗炎作用有关,胰岛素,抑制巨噬细胞活性，降低血浆TNF-、IL-6、IL-1和CRP浓度增加抗炎细胞因子IL-10对心血管事件的影响正在进行中,噻唑烷二酮衍生物,非胆固醇依赖的抗炎作用降低TNF-和IL-6水平降低降低心肌梗塞后病人及2型糖尿病病人的CRP糖尿病危险降低30% 抗炎作用机制HMG-CoA还原酶依赖的机制：上调PPAR-和抑制细胞因子释放、抑制NF-B通路HMG-CoA还原酶非依赖的机制：抑制白细胞与细胞间粘附分子结合,他汀类,PPAR，过氧化物酶增殖激活的受体(peroxisome proliferator activated receptors),小剂量抑制传
27、统的环氧合酶 (Cox-1/2) 大剂量抑制NF-B的激动剂IKK活性， 改善胰岛素敏感性，降低血糖水平,水杨酸盐类制剂,IB激酶(inhibitor kappa B kinase,IKK)是IKK复合物中介导核转录因子(nuclear transcription factor kappa B,NF-B)活化经典途径的关键亚基。,ACEI/ARB,拮抗血管紧张素II作用降低CRP、PAI-1降低心血管事件 降低2型糖尿病的发病率,Plasminogen activator inhibitor 1, also known asPAI-1,Plasminogen 纤溶酶原,糖尿病、心血管疾病的治疗
28、,改善抗胰岛素抵抗的各种方法降低高血糖的各种措施获得双重受益糖尿病 心血管的防治,糖尿病、心血管疾病的机制？,还有多少？ 尚待研究 谢谢,EHS纳入欧洲25个国家，110家医疗中心，共4961例冠心病患者2107例由于急性心血管事件入院接受调查，2854例病情稳定而接受调查除已知糖尿病患者(n=1524)外，其余均采用FPG检测,其中1920例接受OGTT检测糖代谢状况2004年8月底欧洲心脏年会（ESC）首次发布2004年11月正式发表于欧洲心脏杂志,欧洲心脏调查（EHS，EURO Heart Survey）,The Euro Heart Survey on diabetes and the
29、 heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890,n=5377,未确诊CAD (75),已确诊糖尿病 (341),4961,调查设计,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890,不满足调查设计要求 n=416,欧洲心脏调查结果-分组,n=2107,n=2854,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890,43,509 例高危人群中9,125例合并心血管疾病 OGTT 检测结果,任一心血管事件, n=9,125,NGT I-IFG IGT DM,相对比例 (%),Presentation of Novartis Satellite symposium during ESC 2004,Munich,Germany,NAVIGATOR,GAMI:急性心梗患者中的糖代谢异常,心肌梗死患者,Bartnik M, et al. J Intern Med. 2004 Oct;256(4):288-97.,
