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1、群体药物动力学（Population Pharmacokinetics）,Contents,目录contents,医学统计学,药物动力学,群体动力学,群体药物动力学概述Summary for Population Pharmacokinetics,群体药物动力学是研究药物在某一特定群体中的动力学特征，通过统计学处理来全面分析药物与机体的各种相互作用。 Population Pharmacokinetics describes the dynamic characteristics of drugs in a certain population, gives general analysis
2、of kinds of interaction between drugs and the body in statistics.,观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征To investigate the populartion pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics,观察相关因素对于群体药物动力学和药效动力学的影响TO identify the impact of covariates in population pharmacokinetics and pharmacodynamics,评估随机变异性的影响To ev
3、aluate the impact of random variability,研究目的,1,2,3,群药物动力学体研究的目的Objectives of population pharmacokinetic charcteristics,群体药物动力学的特点Characteristics of population pharmacokinetics,对于数据组与稀疏数据组均可以进行分析Userful either for rich or spaese data set,应用的外推于临床前的群体数据分析以及种属之间Userful in preclinical population data an
4、alysis and extrapolating between different species,可对不同期或不同次的实验结果进行同时分析Analyzing the results obtained from different periods or different lots simultaneously,群体模型的建立可为临床实验计划的伪真提供础Clinical trial simulation based on population analysis,有助于临床各期实验中对于药物动力学-药效动力学相关关系的研究Trials in different clinical phasas
5、benefited from population analysis,对于相关因素的分析可以为未来的实验设计、剂量选择提供指南Futer study and dosage design benefited from covariatefactor analysis,群体药物动力学原理 Fundamentals of Population Pharmacokinetics,与普通药物动力学的原理相似，群体药物动力学也是通过建立动力学模型，拟合找出一组数据，以使由模型求出的拟合值与实际得到的观测值之间的偏差最小，这种偏差通常由目标函数（objective function，OF）的公式来定义。寻求
6、最佳模型的过程实际上就是使目标函数最小化的过程。Be similar to the fundamentals of ordinary pharmacokinetic, population pharmacokinetics is also predicting a data group through found dynamic models to minimum the deviations between predictions and observations. The deviations are usually defined by objective function(OF). T
7、he process of searching for the perfect models is the process of minimum the objective function.,普通药物动力学中常用拟合方法的原理Fundamentals of methods in ordinary pharmacokinetic studies,一、最小二乘法（ordinary least squares，OLS） OFOLS=i(ObsiPredi)2 目标函数OF是各个观测值与拟合值之差的平方和，当确定在各个数值段观测值的随机误差均基本相等时应用。 Objective function (
8、OF)is the quadratic sum of each predictions and observations, it is used when random errors of observations in each data segment are nearly equally.,二、加权最小二乘法(Weighted least squares，WLS) Wi是对第i个观测值Obsi的加权。,三、扩展最小二乘法(Extended least squares，ELS) Vari是误差模型参数。,影响观测结果的误差因素Factors that may influence the o
9、bservations,固定效应因素(Fixed-effect factors),这是一类可测定、可衡量的因素，例如个体间差异如年龄、身高、体重、性别、生理病理状态、实验时间和场所等，在模型中与这类因素相关的参数成为固定效应参数（fixed-effect parameters）。 These factors can be measured and determined, such as individual difference et age, height ,weight, gender, physiological and pathological state, experimental
10、time and spots and so on. Parameters referring to those factors are fixed-effect parameters.,例：当群体的平均体重为 70kg时，可以用如下公式评估体重（BW）对于第j个药物动力学参数Ppopj的影响。 j是对参数典型值Zj的体重校正因子。,随机效应因素(Random effects factors),随机效应因素是一类不可观测的因素。例如一些未知的生理病理学状态，无法测定的生物化学或病理学差异,分析测量误差等。 Random effects factors cannot be observed. Su
11、ch as some unknown physiological and pathological states, biological chemistry or pathology difference that cannot be measured ,deviation and so on.,个体间随机效应（inter-individual random effects）,残留随机效应(residual random effects),个体间随机效应(inter-individual random effects),残留随机效应(residual random effects),TEXT,
12、TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,残留随机效应是指由一些不可知因素导致的拟合值与观测值之间的差异。包括个体内和实验间的随机效应；用模型参数的个体间随机差异无法解释的部分。 Residual random effects refer to deviations between predictions and observations caused by some unknown factors. including intra-individuals and inter-experiment s random effects, and these cannot be explanted b
13、y inter-individual random differences of model parameters.,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,残留误差(residual errors)：如模型本身的错误、测定误差以及不易觉察的环境噪音等。 residual errors:Such as Improper models, measurement error, tiny environmental noise and so on.,加和型误差(Additive type error)：是观测值与拟合值之间的差Additive type error : subtractio
14、n between predictions and observations .误差的存在独立于观测值的大小，属于绝对误差。Additive errors are absolute error, independent on the observations .,比例型误差(proportional errors)：公式误差的大小与拟合值成比例的变化，属于相对误差。 proportional errors are relative error, proportionate to the predictions.,指数型误差(exponential errors)：公式比例型误差和指数型误差在性
15、质上有许多相似之处。 exponential errors are similar to proportional errors .,结合型误差：实际情况中往往是加和型和比例型两类误差模型的共同存在（Combination of additive and proportional errors）由上所述，可知观测值与拟合值之间的误差来自于固定效应和随机效应的双重影响。,例：假设个体内和个体间的随机差异均可以用比较简单的加和模型来表述的话，那么个体j的第i个观测值、相应的拟合值与这些差异的关系可以表述如下：ti是与第i个观测值对应的时间点，符号k是模型中参数的个数之和，Ppop是群体药物动力学参
16、数的典型值。,群体药物动力学的研究方法 methods in population pharmacokinetic studies,2,3,简单平均数据法nave average data,.标准两步法standard two stage,一、常规药物动力学研究方法（Methods in ordinary pharmacokinetic studies）,简单合并数据法Simple merge data method,1、简单合并数据法：将所有个体数据合并之后进行处理，仿佛这些数据来源于同一个体，这个虚拟的个体称为参比个体（reference individual）。Nave pool dat
17、a，NPD: All the individual data should be merged before processing as if all these data come from the same individual, this virtual entity is called reference individual.优点：简单易行缺点：无法区分固定效应（主要是个体间误差）与随机效应的区别；数值合并 后无法再求测每个个体的药物动力学特征，数据未得到充分利用，浪费了部分信息。,2、简单平均数据法：将每个时间点的各个个体数据平均，然后对此数据进行拟合，求出药物动力学参数。nave
18、 average data，NAD: Get average of each individual data at each time point, then the data were fitted, calculating the pharmacokinetic parameters.要求：各个体之间的采样时间必须一致。优点：简单易行缺点：导出错误模型的可能性； 平均之后数据平滑化，可能使原本有意义的药-时曲线特征（如肝肠循环等）被掩盖掉。,3、标准两步法（standard two stage，STS）第一步：对具有多个样品的各个个体数据组进行分别拟合，得出每一个体的药物动力学参数；The
19、 first step: Separately fitting for each individual data groups that contain multiple samples, obtain pharmacokinetics parameters of each individual.第二步：由个体参数求算群体参数，如代数平均值或几何平均值、方差和协方差等。The second step: calculating the population parameters by the individual parameters, such as algebraic average or
20、geometric mean value, variance and covariance etc.要求：每一个体的数据组均应覆盖全部的时间段，且分布大致相似。 优点：应用简单，可以得到每一个体的药物动力学参数；,Bayesian estimation,First-order estimation,First-order conditional estimation,贝易斯评估法,二、群体药物动力学研究方法（Methods in population pharmacokinetic studies）,一级条件 评估法,1、贝易斯评估法（Bayesian estimation） 贝易斯定理根据某
21、一事件以往发生的概率特征（前置分布，）来预测其今生的可能性（后发概率，）的大小。 Bayestheory is according to the probabilistic characters (prior distribution) to predict the possibility (posterior probability) it would happen in the future.目标函数表达式如下：当Pred接近 Obs值时，同时 Pi接近 Ppop时可得到较小的目标函数。优点：当某一个体数据 点较少，(1)式的比重较小，参数的前置分布知识（参数的群体典型值、个体分布特征等）
22、，即（2）式比重相应增大，对于该个体的拟合有较大影响。反之数据点较多时第二项的作用会相对减轻。,2、一级评估法（first-order estimation，FO）,个体间模型 intra-individual model,个体内模型 inter-individual model,群体模型Population model,个体内模型（intra-individual model）：假定某群体的血药浓度C可以用静脉注射单室模型表示，那么第i个个体的第j个观测值Cij与剂量Xo、表观分布容积V、消除速率常数k和时间t之间的关系为：intra-individual model：Assume that
23、 the blood concentration of C can be represented by a group of intravenous injection of single compartment model, then the I individual article J observations of Cij and dose of Xo, the apparent volume of distribution of V, the elimination rate constant of K and the relationship between the time for
24、 :,个体间模型（inter-individual model）：每一个个体均有其独特的动力学特征。假定群体中某一个个体的表观分布容积Vi与体重 BW之间有如下关系：inter-individual model：Each individual has a unique dynamic characteristics. Suppose that a individual table group views between the volume of distribution of Vi and BW in weight have the following relationship:,群体模型（
25、population model）：将上述两种模型相结合。 通式为： 假定有一个简单的模型，仅有一个固定效应参数，一个个体间的随机变异项，以及一个随机残留误差项。那么上式即变为：,一级评估法可以求算各个药物动力学参数的典型值和固定效应的影响系数、每个参数的个体间随机效应的方差-协方差，以及残留随机误差的方差等，但对个体间随机误差本身的值无法求算（不足）。 First-order estimation can calculate influence coefficient of the typical values and the fixed effects for each of the ph
26、armacokinetic parameters and random effects variance covariance, and the residual random error variance of inter-individual for each parameters. but incapable of calculating random error of inter-individual.,三、群体药物动力学中各研究方法的特点（Comparison of the methods in population pharmacokinetic studies）,优点,可分别求算
27、个体间各个体内随机差异；可将年龄、体重等相关因素加入模型，定量求算其影响的大小；即可求群体参数典型值，又可求每个个体参数个体值；稀疏数据，富集数据都适用；较大的灵活性。,缺点,机制复杂，变量繁多，运算费时；有可能导出错误的模型。,群体药物动力学模型化过程The process of Population Pharmacokinetic Modeling,模型化的过程就是最佳模型的寻找和完善的过程，是药物动力学、药效动力学、生理学、病理学、数理统计学等多门学科知识的综合运用。The process of modeling is the process of searching and consu
28、mmating for the optimal model ,it is the integrated using of several science ,such as pharmacokinetic, pharmacodynamics，physiology，pathology and statistics.,最佳模型的特点Characters of optimal model ： 由其生成的拟合值与所对应的观测值最为接近，即OF最小； Predictions generates by optimal model approach to their corresponding observa
29、tions, namely minimum the OF. 在保证OF尽可能小的前提下是相对简单的模型； It is a relatively simple model on the premise of minimum OF. 模型中不可测的、未知部分的内容（个体间或个体内随机误差等）应占尽可能小的比重； Unknown and immeasurable contents (inter-,intra-individual random errors ) occupy as little proportion as possible in the model. 模型中参数的典型值与个体值之间有
30、相对比较紧密的关系。 Typical value and individual value in the models has relatively close connection.,结构模型的选择,群体模型的建立和优化,最终模型的校验,群体药物动力学模型化过程,结构模型的建立,一、结构模型的建立 Structural model development,（一）研究目的的确立Definition of modeling objectives 研究目的将影响其后所以的模型化过程，随着研究目的的不同，模型化的重点也会不同。 （二）检视数据Data inspection 检视过程中可能会发现各变量
31、、各因素之间可能存在的相互关系，实验设计是否合理等，为其后模型化提供方向。例如 校正或剔除一些明显的因测定、录入或未知因素导致的异常数据，以免其对整体模型的影响。,（三）基础结构模型的建立 Development of basic structure model,初始结构模型,对于药物动力学数据来说是单、双、三室等隔室模型；对药效动力学数据来说是线性模型或Sigmoid 模型等,模型参数的初始值,选择合适的初始值，使得目标函数OF得以收敛，单凭拟合收敛并不能保证得到的就是最佳拟合值，为了确认得到的确实是整体最小收敛，应尝试选择不同初始值的组合及不同的算法，,加和型 比例型 混合型,（三）基础结
32、构模型的建立 Development of basic structure model,初始结构模型,由文献记载的相同或类似药物的模型为起点； 由已有的同类但不同研究对象的研究基础出发使用前述的NPD NAD法对几组具有代表性的个体数据进行拟合。通过比较目标函数，拟合结果等选择模型。,模型参数的初始值,对原始数据的分析；测量误差的特征；已有的药物动力学知识；当误差模型完全未知时也可以先使用加和型-比例型混合模型。,NPD 或NAD法STS法针对少量代表性个体的数据；非隔室模型法；文献值或以往的结果；误差模型部分的初始值则可根据实际，也可假定误差在实测值或参数典型值的5%-20%左右。,二、结构
33、模型的选择Determination of structural model,这一阶段对于模型的取舍主要从两个方面进行：Two aspects determine the choice of models in this stage:拟合吻合度，即拟合值与观测值之间的吻合程度； Goodness of fit, that is the degree of fit between predictions and observations 模型复杂的程度，在保证吻合程度的基础上，选择相对简单的模型。 Degree of model complexity ,based on the fitness,
34、 simple models will be selected.,三、结构模型的建立和优化Population model development and refining,群体模型的建立 Establishment of population model 群体模型的建立过程就是个体参数求算和固定效应与随机效应的区分过程. Establishment of population model is the process of calculating individual parameters and distinguishing the fixed-effects and random eff
35、ects.群体模型的优化 Refining of population model,四 最终模型的校验 (Final model validation),模型检验方法的选择因研究目的不同而异，目前没有公认的、通用的模型校验方法,即便是经过校验的最终模型有时候也会得出错误的结论，这就是为什么很多时候非模型化分析（non-compartmental analysis, NCA）的结果如（AUC,CL ,V, T1/2等）常被用来校验模型化所得到的动力学参数。,模型稳定性的校验,模型化目的达到与否的校验,模型吻合程度的校验,模型效能的校验,防止参数在多维评估中出现较大的偏离，在模型中加入一些限制条件
36、（数学的、逻辑的、概念上的等）。,当获得的评估参数与已有的实验结果、文献报告值不相吻合时应提出合理的解释。如大多数情况下药物动力学参数值均应大于0,通过前述的各种作图方法可以对于模型拟合水平进行评估,这种校验又分为内部校验、外部校验等，根据不同研究目的选择。,群体药物动力学的应用Application of Population Pharmacokinetics,一、NONMEN简介 目前应用最广的群体药物动力学程序， NONMEN是非线性混合效应模型（nonlinear mixed-effect model）的缩写。NONMEN法最初只为解决治疗药物监测（TMD）中取样点多、患者不易接受的问
37、题，后来随着广泛应用，已从简单估算药物的动力学参数发展到很多方面，如用于TMD及个体化用药、分析药动学参数的影响因素、群体药效学研究及为新药临床研究和上市后再评价提供新方法等。,Brief introduction of NONMEN NONMEN is wildly used for PopulationPharmacokinetics ,it is short for nonlinear mixed-effect model. Initially ,it was used to solve the problems that countless sampling points in the
38、 Therapeutic drug monitoring (TMD) and hard to accept for patients. With the development ,its applications are spreading to many aspects from simply estimating the parameters of Pharmacokinetics. such as TMD ,individual dosage ,analysis of the influence factors in Pharmacokinetics, Population Pharma
39、codynamics study and providing new methods in clinical research on new drugs and post-marketed drug reassessment.,NONMEM的组成（NONMEM composition）,NONMEM的组成,控制文件Control stream,输出文件Output file,数据文件data file,转换文件Translator,核心程序core subroutine,拟合程序Prediction subroutine,设某I期临床研究中对30名健康志愿者静脉注射1000单位的药物A后，欲根
40、据群体药物动力学原理及相关的背景信息对所得的血中药物浓度数据进行分析。 A drug A on 30 healthy volunteers the intravenous injection of 1000 units of clinical study of a I period, to be analyzed according to drug concentration data pharmacokinetic principles and related background information of income groups in blood.,群体药物动力学的应用实例An e
41、xample for population pharmacokinetic modeling,一、健康志愿者的背景资料(background information for health volunteers) 年龄，身高，体重等一般信息； 临床症状及严重程度，并发症，肝肾功能； 合并用药等临床信息。,二、血浆药物浓度的原始数据（original data of plasma drug concentration）由半对数图可以看出药物属于多室分布模型。,三、结构模型的选择（structure model selection） 对应于单、双、三室模型的目标函数分别为1627、768、7和648
42、.2。 NONMEM的输出文件中显示三室模型在拟合过程中$COV求算方差/协方差的过程曾经非正常终止，表示该模型有目标函数局部最小化或过度参数化（over-parameterized）的可能。,相关因素的加入以及模型的优化(Covariates adding and model refining),从最初的模型出发，根据群体药物动力学原则进一步对模型选择完善。模型2C 模型2CBV1 模型2CBV1V2 模型2CBV1V2GV2.固定效应参数：bw/v1; bw/v2; GNDR/V2在以模型2CBV1V2GV2为出发点的进一步探索中，已知的固定效应因素对其他各项动力学参数的影响均未达到显著性
43、的水平（P0.05）,五、模型的校验validation of final model,一、为了校验其中各项参数存在的必要性，对模型2CBV1V2GV2进行了逆向剔除检定， 方法为逐一减去加入的固定效应参数，当目标函数值的变化7.88时（自由度变化=1，P0.005），认为该因素的存在具有显著性意义。 固定效应参数：bw/v1; bw/v2; GNDR/V2二、在校验中发现各个体间变异因素ETA之间没有明显的相互作用，模型2CBV1V2GV2被确认为最终模型。,思考题：,1、群体药物动力学可以解决哪些普通药物动力学无法解决的问题？2、个体间差异与个体内差异的含义是什么？3、个体间差异与个体内差异各自可能包含哪些内容？4、哪些相关因素可能对药物的体内过程产生较明显的影响？,
