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1、肺癌的维持治疗 Maintenance Therapy for Lung Cancer,内容提要,维持治疗的来龙去脉NSCLC的维持治疗探索SCLC的维持治疗,维持治疗的来龙去脉,维持治疗最早出现在结核（抗痨）治疗中上世纪70年代，St. Jude研究小组最先提出了根治儿童急淋的序贯治疗的全面方案：诱导缓解、巩固、中枢神经系统（CNS）防治、维持 这四个阶段的治疗来全力根治疾病,Pinkel D. Five year followup of “Total Therapy” of childhood lymphocytic leukemia J. JAMA, 1971, 216: 648652.
2、,维持治疗的来龙去脉,维持治疗在一些实体瘤的治疗中同样取得成功：生殖细胞肿瘤、卵巢癌、脑胶质瘤等。概念：在先期切实有效的诱导治疗将大部分肿瘤细胞清除之后，选择性地给予有效、低毒、方便的药物长期治疗至肿瘤进展的模式，以期大幅度延长无进展生存期，进而延长总生存时间。,维持治疗的来龙去脉晚期NSCLC的维持治疗探索SCLC的维持治疗,晚期NSCLC的维持治疗,晚期NSCLC的治疗模式： 一线治疗二线治疗三线治疗*一线含铂双药化疗有效率约27%，PFS约24个月；随着一线治疗失败，二线、三线等后续治疗的有效率呈倍数降低，总生存期约6-8个月。*还有部分患者在肿瘤进展后由于PS等因素根本无法接受后续多线
3、治疗。,晚期NSCLC的维持治疗,晚期NSCLC的维持治疗,早期探索阶段-增加化疗周期数（巩固化疗）,失败原因：1，诱导治疗方案选择问题；2，维持治疗方案副反应较大,晚期NSCLC的维持治疗,锲而不舍阶段-出现希望,这一阶段的研究中，维持治疗的生存优势逐渐显现，其中一些研究结果PFS已经具有统计学意义，但由于研究设计往往不是以维持治疗为主要终点而导致论证强度较低。,晚期NSCLC的维持治疗,硕果初结阶段-进入指南 *换药维持： JMEN：培美曲塞 SATURN: 厄罗替尼 INFORM：吉非替尼？ *原药维持： E4599 & AVAiL: 贝伐单抗 FLEX: 西妥昔单抗 PARAMOUNT
4、: 培美曲塞 ？： 吉西他滨,换药维持（switch maintenance),培美曲塞厄洛替尼吉非替尼？,晚期NSCLC的维持治疗,JMEN,Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.,JMEN,JMEN (总体人群生存),HR=0.50 (95% CI=0.42-0.61)P0.0001,无进展生存率,PFS,0,6,12,18,0.2,24,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,4.3,2.6,降低进展风险50%,时间 (月),生存率,0,6,12,30,18,24,36,42,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,13.4
5、,10.6,HR=0.79 (95%CI=0.65-0.95)P=0.012,降低死亡风险21%,OS,JMEN（非鳞癌亚组）,HR=0.44 (95%CI=0.36-0.55)P0.0001,时间 (月),无进展生存率,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,4.5,2.6,降低进展风险56%,0,6,12,18,24,N=481,时间 (月),生存率,N=481,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,15.5,10.3,0,6,12,30,18,24,36,42,HR=0.70 (95%CI=0.56-0.88)P=0.002,降低死亡风险30%,JMEN（毒性反应）,*
6、 P0.05,JMEN（毒性反应）,* P0.05,Cappuzzo F, et al. J Clin Oncol 2009; 27(Suppl. 15):407s (Abs. 8001);,:,:,:亚组分析,:毒性反应,: 遗憾,由于标本获取不足，造成EGFR突变状态的亚组分析论证强度低。,研究,吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性NSCLC的随机、安慰剂对照、平行组临床研究的疗效与耐受性数据：INFORM (C-TONG 0804),Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,：总体,：亚组,：不良事件,原药维持（continuation mainten
7、ance),贝伐单抗 西妥昔单抗 培美曲塞 吉西他滨,ECOG 4599,一项大规模的化疗+靶向治疗一线治疗晚期非鳞NSCLC III期研究TC+贝伐单抗 vs. TC 纳入878例非鳞NSCLC,N Engl J Med, 2005;353:123,FLEX,NP+西妥昔单抗 一线治疗各种细胞类型NSCLC的大规模研究N=1125,Lancet 2009;373:1525,PARAMOUNT,纳入939例非鳞癌晚期NSCLC患者一线4周期AP化疗后539例未进展患者随机（2:1）进入培美曲塞维持+BSC组或单纯BSC组,J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):289
8、5,PARAMOUNT,培美曲塞维持治疗组的1年和2年生存率分别为58%和32%；而安慰剂组分别为45%和21%。,J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895,Gem维持,纳入464例经GP方案化疗4周期后未进展晚期NSCLC患者。随机分为：1，观察组 2，吉西他滨维持组 3，厄洛替尼维持组 *GEM：1250mg/m2, D1,8 /21天，至肿瘤进展。,JCO OCT 1, 2012:3516-3524,PFS ： GEM vs. O (median, 3.8 v 1.9 months; hazard ratio HR, 0.56; 95% CI, 0.44
9、 to 0.72; log-rank P .001) erlotinib vs. O (median, 2.9 v 1.9 months; HR, 0.69; 95% CI, 0.54 to 0.88; log-rank P = .003),Gem维持,JCO OCT 1, 2012:3516-3524,晚期NSCLC的维持治疗,小结：，对于晚期的维持治疗，已经取得了初步成果（既有化疗药物亦有靶向治疗药物）。，个体化的维持治疗仍需进一步研究：找寻最适宜维持治疗的人群找寻最佳的给药模式与双丰收鳞癌、野生型患者怎么办？,维持治疗的来龙去脉晚期NSCLC的维持治疗探索SCLC的维持治疗,SCLC的治
10、疗现状,除了PCI，LS-SCLC的同步放化疗以外，SCLC治疗领域近20年来没有特别值得关注的进展。ES-SCLC的治疗模式,ES-SCLC治疗现状,一线方案EP中位PFS约24个月；中位OS约8个月1年, 2年，3年 生存率大约为 35%, 10% ， 1%,探索SCLC的维持治疗,2005年META分析（2年PFS，OS）,Cancer 104:2650-2657, 2005,探索SCLC的维持治疗,探索SCLC的维持治疗,总结前期研究 （1）维持治疗的副反应过大； （2）维持时间不足（准确表述应为巩固化疗）； （3）目前的靶向药物不可取； （4）SD患者应不应该进入维持治疗？ （5）维
11、持治疗不方便。,华西II研究,口服依托泊甙维持治疗一线EP方案化疗有效的广泛期小细胞肺癌的II期注册临床研究 （OEM-II）注册号：ChiCTR-TRC-00000357 研究设计：ES-SCLCEP*46周期CR（PCI）+PR口服VP16维持至肿瘤进展 *主要终点为3，4度毒性反应和无进展生存时间（PFS）；次要终点为生存期（OS）,华西II期研究,2009-2010年入组54例ES-SCLC，共31例进入维持治疗阶段。诱导化疗疗效（可评价52例）： 36例（69.2%）有效（CR：8例+PR：28例），16例（30.8%）无效（SD:5例+PD：11例）,华西II期研究,治疗完成情况：
12、 到统计分析时，31例患者总共完成150周期维持治疗，中位完成周期数为4周期（2-12周期），22例（71%）患者因肿瘤进展停止维持治疗，9例（29%）因毒性反应不能耐受而中止维持治疗。 毒性反应： 无治疗相关性死亡发生。口服依托泊甙维持治疗常见的3,4度血液学毒性依次为粒细胞减少（29%），贫血（12.9%）和血小板减少（6.5%）；最常见的3,4度非血液学毒性为恶心（9.7%），其他还包括乏力、腹泻、感染等。,华西II期研究,近期疗效： 29/31例患者在维持治疗后评价的最佳疗效均能延续一线诱导化疗的疗效，其中7例在维持治疗后病灶进一步缩小，但无新的CR发现。,华西II期研究,生存分析,接受维持治疗的患者中位PFS为9个月（95% CI: 8.33-9.67月），中位OS为14个月（95% CI: 11.58-16.42 月）；1年生存率为74.2%，2年生存率为6.5%。,探索SCLC的维持治疗,OEM III期研究值得期待！ 谢 谢 各 位,
