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1、NSCLC脑转移治疗进展：减与加,浙江省肿瘤医院内科 范云2016-10-29 北京,NSCLC脑转移的发生率,中枢神经系统 (CNS)是NSCLC的常见转移部位，在NSCLC初诊患者中，脑转移发生率在10%左右，患者疾病进程中约 25-40%会发生脑转移EGFR突变肺腺癌患者更容易发生脑转移，有报道显示EGFR突变型与野生型患者脑转移发生率分别 39.2% vs 28.2% (p=0.038; HR 1.4)EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者 （9.4% vs 1.7%，P0.001) TKI治疗后出现后脑转移的发生率更高 主要原因：生存期延长 (诊断更早、治疗效果更好)次要
2、原因：药物的血脑屏障透过率,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595J Thorac Oncol. 2014 ; 9(2):195-9. Lung cancer, 2016 Jun;96:101J Thorac Oncol. 2016 Jul 22. pii: S1556-0864(16)30626-8.,NSCLC脑转移的治疗观念逐渐在转变,1、脑转移的分类问题：有无症状是否有基因突变EGFR突变还是ALK+？TKI治疗前还是耐药后,2、局部治疗方式的选择：是否需要局部治疗？SRS vs SRS+WBRT？,3、药物治疗的发展：TKI的
3、疗效与选择不同靶点的治疗差异,4、脑转移的综合治疗：局部治疗时机的选择新药的研发脑转移的预防？新的预后模型？,NSCLC脑转移瘤局部治疗方式回顾,1.Gaspar L, et al. . Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 37, 745-751, 1997。2. Leibel SA Textbook of Radiation Oncology, p293-323, 1998.3. Li J, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1260-1266. 4. Andrews DW, et al. Lancet 2004; 363(94
4、22):1665-1672.,QUARTZ研究：III期随机对照研究全脑放疗（WBRT）vs DXM+支持治疗,2007-2014年，538例不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者随机入组,OS,生活质量,QALY,Lancet 2016; 388: 200414,QUARTZ研究的亚组分析,年龄,Lancet 2016; 388: 200414,年龄较轻,PS 70,颅外控制,预后评分良好,SRS比较SRS+WBRT治疗NSCLC脑转移的随机对照研究,SRS+WBRT 对比 SRS，随机研究结果：提高颅内病灶的局部控制率未改善总生存,N0574研究：比较SRS 与 SRS+WBRT,JAM
5、A July 26, 2016 Volume 316, Number 4,神经心理测验量表：HVLT霍普金斯语词学习测验 TMT连线测验，COWA词汇联想测验(语言流畅能力）,对于1-3个脑转移患者（肺癌占比72% vs 65%）：判断治疗3个月后SRS组患者的认知障碍是否少于SRS+WBRT组,SRS+WBRT的认知功能恶化更多，并持续到6个月77.8% vs. 97.9% P=0.032,N0574研究：比较SRS 与 SRS+WBRT,3、6和12个 月的颅内病灶复发率(P .001)SRS + WBRT ：6.3%、11.6%、15.0% SRS单独治疗： 24.7%、 35.3%、
6、49.5%,中位生存时间：SRS+WBRT vs SRS7.4 vs 10.4个月（P=0.92）,JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4,NCCTG N0574研究：结论,JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4,对于1-3个脑部转移灶患者：SRS+WBRT不改善生存，SRS+WBRT导致患者3个月时的认知功能下降，影响生活质量对这些患者，单纯SRS是可行的治疗方法SRS单独应用可能是一种可行的治疗策略,SRS vs SRS+WBRT,辅助WBRT的“利”提高颅脑病灶局控率，由70%到90%减少新发脑转移灶发生率，
7、从50%到30%,辅助WBRT的“弊”没有延长总生存影响认知功能,脑转移患者众多，全美每年约有40万初诊脑转移患者SRS可有效治疗脑转移；但新的转移灶发生率高并且相当比例的经治转移灶会出现明显进展,NSCLC脑转移局部治疗策略的选择,“谁”影响了患者认知功能，“WBRT”还是“肿瘤复发”？不同的病情及个体有不同的选择清晰理解WBRT的作用和风险(尤其是认知功能)，成为决定治疗决策时的重要因素SRS vs SRS+WBRT？SRS vs WBRT？手术后患者：SRS vs 观察？ SRS vs WBRT？,利,弊,NSCLC脑转移手术后放疗研究,NSCLC脑转移手术后，比较 SRS 与 观察组（
8、N=131） SRS组与观察组的6个月的局控率分别为84% vs 57%（P=0.011） SRS组与观察组的OS均为17个月（P=0.37）手术后SRS提高局控率，未改善OS,NSCLC脑转移手术后，比较 WBRT与 SRS （N=194） 无认知功能下降的生存：WBRT组与SRS组分别为2.8 vs 3.2个月（P0.0001，HR 2.0） 6个月认知功能下降： WBRT组与SRS组分别为85.7% vs 53.8%（P=0.0006）6个月颅脑病灶局控率， WBRT组与SRS组分别为90% vs 74%（P0.0001),2016 ESMO,血脑屏障与脑转移化疗,脑转移瘤化疗的整体疗效
9、差单药化疗客观缓解率不到10%，中位OS 4.5-7.7月联合化疗客观缓解率约30%，中位OS 4-8月脑转移瘤化疗效果不佳的原因绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有效的药物浓度肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关福莫司汀、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障，对肺癌、乳腺癌脑转移不敏感,Nat Rev Cancer. 2011;11(5):352-63,脑转移瘤化疗的有效性取决于肿瘤本身对化疗的敏感程度,EGFR-TKI在脑脊液中的浓度,1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;
10、2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515; 3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469; 4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20; 6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608. 7.Fa
11、n Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517523. 8.Lung cancer2016 Jun;96:93,1.日本京都大学医学院 2.美国田纳西州儿童医院 3.日本仙台东北大学 4.美国波士顿医院 5.哈佛医学院 6.北京协和医院 7.浙江省肿瘤医院 8.华西医院,1.4%,TKI治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移研究,Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2
12、015) 76:517523J Thorac Oncol, 2016 Mar;11(3):380-90,在有驱动基因的脑转移患者，如果患者无神经系统相关症状，有理由在放疗前考虑相应的靶向药物治疗,EGFR突变脑转移患者的最佳治疗模式？,EGFR TKI 与放疗的联合模式研究,Jiang T, et al. J Thorac Oncol. 2016 ,26Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2014,89(2), pp. 322e329Int J Radiation Oncol Biol Phys.2016 Jun 1;95(2):673-9,目前EGFR突变脑转移
13、研究中存在的问题,回顾性、小样本研究居多治疗方式的定义比较模糊研究结果不一致SRS对比WBRT在生存上的作用有待进一步确定对不同脑转移的人群缺乏分层研究最佳的放疗时机仍有待确定尚不清楚不同的EGFR TKIs在脑转移患者是否有疗效的差异亟需大型随机III期随机对照研究,BRAIN研究：比较 WBRT vs 埃克替尼,初治或二线伴有脑转移 的NSCLC患者基线病理标本EGFR敏感突变阳性脑肿瘤实质转移 病灶3个且至少一个最大径1cm 年龄 18-75岁预期生存 12周ECOG 0-1分,埃克替尼,WBRT,埃克替尼,根据不同进展情况分类治疗,结果将在201年WCLC全体大会揭晓,新药进展：血脑屏
14、障穿透率较高的EGFR抑制剂,Presented By Pasi Janne at 2016 ASCO Annual Meeting,吉非替尼Kpuu，brain =0.021,Kpuu =脑脊液/血浆游离药物浓度比值,BLOOM研究设计,I期研究，评估AZD3759或奥希替尼在EGFR突变进展期NSCLC患者中的安全性、可耐受性、药代动力学、初步抗肿瘤疗效,剂量扩展阶段,软脑膜转移未经EGFR-TKI治疗或因颅外稳定病灶曾EGFR-TKI治疗,脑转移未经EGFR-TKI治疗,奥希替尼 160mg QDNSCLC LM 曾EGFR-TKI治疗,Cohort 1：EGFRm NSCLC LM，有
15、颅外稳定病灶，N=21（最新报告）,Cohort 2：T790M+ NSCLC LM，无论是否有颅外稳定病灶，N=20（仍在入组）,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,奥希替治疗LM Cohort 1： 研究设计,研究目的：评估奥希替尼在EGFRm NSCLC LM中的安全性及可耐受性,奥希替尼 LM Cohort 1进展期或转移性EGFRm NSCLCCSF细胞学检查阳性确诊为LM 关键入组标准：L858R/del19经EGFR-TKI治疗ECOG PS 0-2稳定的颅外病灶至少一个MRI可评估LM靶病灶,奥希替尼 160mg QD,评
16、估内容AE疗效评估 - OS - 脑MRI以及颅外MRI或CT扫描 - CSF细胞学检查 - 神经系统检查 - CNS症状CNS PKCSF中EGFRm DNA定量,数据截止日期：2016年3月10日,首次患者用药：2015年4月14日,NCT02228369, 研究者评估 CNS病灶采用修正的RECIST标准；颅外病灶采用RECIST 1.1标准。 每6周一次CT/MRI、CSF细胞学检查、神经系统检查。 1周期=21天持续给药。,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016，#9002,21例患者参与疗效评估:7例患者确认影像学缓解2例患者确认C
17、SF细胞学清除：连续两次CSF取样中未检测到肿瘤细胞5例患者确认神经系统功能改善, 疗效确认是在开始起效后至少4周进行； 根据神经系统检查评估,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,LM疗效评估,治疗时间,在数据截止日期（2016年3月10日）时，仍有15例患者在接受治疗，7/15的治疗时间9月, 患者因肺炎导致死亡。箭头代表在数据截止日期时的观察结果。2例患者发生导致减量的AE：1例皮肤瘙痒，1例中性粒细胞减少,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,结论：奥希替尼在经治的EGFRm进展
18、期NSCLC软脑膜转移（LM）患者中显示令人鼓舞的安全性、可耐受性及疗效AE未超出预期并可管理5例患者出现神经系统功能改善7例患者LM病灶影像学缓解2例患者连续2次CSF检测达清除治疗时间显示持续临床获益，15例患者仍在继续治疗，7/15例患者治疗时间9月对奥希替尼的研究将继续进行BLOOM研究正在进行，一组T790M阳性NSCLC LM 患者正在招募；通过颅外肿瘤组织或血浆检测明确T790M状态。,Presented by: Myung-Ju Ahn. Abs 9003 ASCO 2016.,BLOOM研究基线特征,Yang JC, et al. 2016 ASCO Abstract 900
19、2.,BLOOM 研究：AZD3759剂量递增,AZD3759 良好的颅内抗肿瘤活性,11例接受50mg BID剂量的患者观察到脑部(靶病灶)肿瘤退缩，研究者评估3例PR(确认)和3例PR(未确认)。可评价颅外病灶患者中有8例肿瘤退缩，研究者评估为PR(未确认),大部分患者在剂量达到并超过200mg BID时出现脑内肿瘤减小,Yang JC, et al. 2016 ASCO Abstract 9002.,治疗时间,共29例患者，5例仍在治疗(3例200mg BID，1例150mg BID，1例100mg BID)最长持续治疗时间48周,Yang JC, et al. 2016 ASCO Ab
20、stract 9002.,结论：AZD3759 300mg BID耐受性良好药物相关不良事件主要是皮疹和腹泻AZD3759相关不良事件与已上市的EGFR-TKIs相似AZD3759在200mg BID组，所有患者脑脊液浓度均超过了靶向抑制IC50AZD3759观察到了非常好的颅内抗肿瘤活性LM和BM的扩展试验正在进行中,Pembrolizumab治疗NSCLC和黑色素瘤脑转移的II期研究,2014-2015年筛选52例患者18 例黑色素瘤18例 NSCLC黑色素瘤 ORR 22%（95% CI 748）NSCLC ORR 33% （95% 1459)Pembrolizumab在脑转移患者显示出
21、活性,Lancet Oncol 2016; 17: 97683,NSCLC， ORR 33%黑色素瘤， ORR 22%,黑色素瘤,非小细胞肺癌,EGFR突变脑转移的治疗流程,无症状脑转移,新诊断或TKI未治疗,TKI治疗中,一、二代TKI + CNS放疗*,一、二代TKI + CNS密切随访,颅外疾病控制,评估CNS放疗+继续TKI治疗（临床获益）,颅外疾病未控制,换用三代TKI+评估CNS放疗*或者CNS的密切随访,有症状脑转移,局部治疗 + TKI（放疗或手术）,*CNS放疗：尽可能选用SRS,EGFR突变NSCLC脑转移：TKI应用策略和展望,一代、二代EGFR TKI有效,局部治疗是目前的标准治疗,奥希替尼、AZD3759是治疗脑转移的新希望,奥希替尼,联合治疗的最佳模式？,如何进行分类治疗？,局部治疗手段的选择？,谢谢您的关注！,
