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1、胰腺癌诊治指南,2019.5.16,流行病学,胰腺癌（cancer of pancreas）是常见的胰腺肿瘤，恶性程度极高。胰腺癌半数以上位于胰头，约90%是起源于腺管上皮的管腺癌。胰腺癌发病呈快速上升趋势。2017年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性列第11位、女性列第8位，居恶性肿瘤死亡率第4位。中国国家癌症中心最新统计数据也显示，胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第5位。 死亡率/发病率=99男女比 1.6-1.9：1,病因学,吸烟机制： 烟草有害成分经胆管排泌，刺激胰管上皮，最终导致癌变。 烟草中致癌物入血后经胰腺
2、排泌， 烟草中尼古丁促进体内儿茶酚胺释放， 导致血液中胆固醇水平明显升高 。饮酒因素： 酒精 持续刺激胰腺细胞分泌活性 胰腺慢性炎症 胰腺损害 酒精致癌物质（亚硝胺） 致癌慢性胰腺炎、既往胃部手术、放射线照射、以及糖尿病饮食因素：低纤维、高肉类、高脂肪遗传 胰腺癌被认为有大约 10%的病例存在家族性因素。可见于BRCA1/2（乳腺癌易感基因-1 和-2）突变的家族中，与BRCA2 的关联更好。胰腺癌患者中发现BRCA1/2 的突变率为 4% 至 7%。这些患者罹患胰腺癌的风险增加 2 至 6 倍，发病年龄比一般人群的平均值能早。,临床表现,最常见的有腹痛、消瘦、黄疸。1.腹痛：上腹部疼痛是胰腺
3、癌最常见的首发症状，多由轻逐渐加重。 肿瘤常致胰管或胆管梗阻，尽管尚未引起黄疸，但胆汁排泄不畅， 胆道内压力升高胆管及胆囊均有不同程度的扩张，病人可觉腹部 不适及疼痛，胰头癌多在右上腹，胰体尾癌则偏左。,临床表现,2.消瘦：胰腺癌病人消瘦突出，原因是食欲缺乏，进食减少， 与胰腺外分泌功能不良或胰液经胰导管流出受阻，影响消化及吸收功能有关。3.黄疸：胰头癌黄疸较多见，且出现较早，癌肿局限于体、尾部时多无黄疸， 黄疸多属阻塞性，呈进行性加深，伴有皮肤瘙痒，尿色如浓茶，粪便成陶土色， 大多是因为胰头癌压迫胆总管引起，少数是由于胰体尾癌转移至肝内或肝/胆总 管淋巴结所致。胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型
4、，易与其他消化系统疾病相混淆。出现症状时大多已属中晚期。,体格检查,1.胰腺癌患者病变初期缺乏特异性体征，出现体征时多为进展期或晚期。2.黄疸：黄疸为胰头癌患者常见体征，表现为全身皮肤黏膜黄染，大便颜色变白，小便发黄，皮肤瘙痒。3.腹部肿块：胰腺癌患者触及腹部肿块多为晚期，极少能行根治性手术切除。,实验室检查,糖抗原决定簇CA19-9 从结肠癌细胞株中提取出来的一种糖蛋白。CA19-9 是目前最常用的胰腺癌诊断标记，具有以下临床特征： 血清 CA19-9 37 U/ml 作为阳性指标，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到 78.2%和82.8%。 约 10%胰腺癌病人呈 Lewis 抗原阴性，C
5、A19-9 不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125 和/或癌胚抗原（CEA）等协助诊断 。 发现 CA19-9 升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后则高度怀疑胰腺癌。,CA-50CAl9-9共同抗原决定簇 正常值35 U/ml胰腺癌阳性率为88 部分CAl9-9正常者，CA-50仍可阳性正常值30 U/ml敏感性81特异性68,CA-242敏感性66.2与CA50联合检测，敏感性提高至75 KMO1结肠癌细胞制备的单克隆抗体阳性率7580与CAl9-9有相同的临床应用价值KMO1检测方法简便，易于临床应用,胰癌胚抗原（POA）,POA是正常胎儿胰腺组织及胰腺癌细胞的抗原正常值为4.01
6、.4 U/ml7.0 U/ml为阳性诊断胰腺癌敏感性和特异性分别为73和6810左右胰腺炎病例可呈假阳性。特异性不高，广泛应用尚受到一定限制,癌胚抗原（CEA）,结肠腺癌中提取的肿瘤相关抗原，为一 种肿瘤胚胎性抗原，是一种糖蛋白 30的进展期胰腺癌患者能检测出血清CEA增高对胰腺癌的诊断只有参考价值 不能用作无症状人群的筛选试验亦不能作为胰腺癌早期诊断的方法,胰癌相关抗原（PCAA）,从胰腺癌病人腹水中分离出来的一种糖蛋白正常血清PCAA上限为16.2 g/L胰腺癌患者PCAA阳性者占53，其中I期患者阳性率为50但慢性胰腺炎和胆石症患者的阳性率亦分别高达50和38提示PCAA诊断胰腺癌的特异
7、性较差,胰腺癌相关基因检测,抑癌基因：DPC4、p16、RB、AP、nm23以及KAI1等的突变，缺失，甲基化和表达异常原癌基因：ras基因包括K-ras，H-ras和N-ras三个家族Ras突变率最高，K-ras基因突变率为90K-ras基因在胰腺癌中的突变主要发生在12密码子，采用PCR和直接排序法分析由FNA获得的组织标本中K-ras基因12密码子附近DNA的顺序，可以作出正确的病理诊断通过检测K-ras基因DNA排列顺序也有助于区分胰腺癌与壶腹周围癌,Kras基因,Kras基因突变见于90 的胰腺癌 ，其临床诊断有效性可能超过影像学和细胞学检查 。国外报道胰腺癌Kras基因突变率为89
8、 ，而慢性胰腺炎为28 ，胰液中Kras基因突变率增高可视为胰腺癌的高危人群，对之进行跟踪随访有助于发现早期胰腺癌 。,microRNA,越来越多研究表明异常的microRNA表达与人类恶性肿瘤细胞增殖、分化，促进凋亡、侵略和化疗抵抗方面高度相关 。目前，通过实时聚合酶链反应(PCR)等方法对microRNA研究发现，异常的microRNA与胰腺癌的发生关系密切，其中比较明确的、特异的microRNA有miR一21、rodR一221、miR一27a、miR 一155 miR 一216 miR 一217、miR一132和miR一212，研究认为microRNA是一个潜在的胰腺癌肿瘤诊断标记物和治
9、疗靶点 。,端粒酶,端粒酶是使肿瘤细胞永生化的重要机制之一，95的胰腺癌组织中端粒酶活性呈阳性，而正常胰腺和良性胰腺疾病中呈阴性。纯胰液中细胞的端粒酶检测可能有助于早期诊断胰腺癌。近年，有研究者定性检测了不同胰腺疾病患者胰液中端粒酶的活性，发现对胰腺癌的敏感性及特异性均较高。Zhou等 报道测定24例胰腺癌组织及癌旁正常胰腺组织端粒酶活性阳性率，21例(875)胰腺癌组织存在端粒酶活性，而仅3例(125)癌旁正常组织具有端粒酶活性，表明端粒酶活性和癌组织分化、转移及肿瘤分期密切相关。因此，端粒酶是胰腺癌早期诊断的重要标记物。,血管内皮生长因子(VEGF),迄今认为VEGFA是最强的促血管生成蛋
10、白，可引起增殖、出芽和内皮细胞管道形成。在体内，已研究显示VEGFA表达与血管新生和生理血管生长的重要步骤关联。在组织学上，VEGF的表达程度与微血管密度(MVD)显著相关 。VEGF水平对于胰腺癌生长转移及预后有重要影响，而MVD则是反映肿瘤血管生成程度的良好指标。因此VEGF是胰腺癌发生、分化和监测复发的重要指标。,影像学检查X线检查,钡剂造影 低张十二指肠造影 ： 十二指肠壁僵硬 粘膜破坏或肠腔狭窄 胃粘膜破坏 胃大弯和横结肠间隙增宽,逆行胰胆管造影（ERCP）,诊断率8590左右、较B超或CT高 对胆道下端和胰管阻塞者有较大临床意义 表现为:阻塞型 局部狭窄型 进行性狭窄型 异常分枝型
11、 优点:观察胰头病变是否浸润十二指肠乳头 及胰管和胆管的形态变化,选择性腹腔动脉造影 诊断准确率约90左右 通过腹主动脉将导管插入腹腔动脉、肠系膜上动脉及其分支作选择性造影 表现:胰内或胰周动脉、静脉形态的变异， 包括血管壁呈锯齿状改变、狭窄、成角现象， 即移位、中断和阻塞等 。经皮肝穿刺胆管造影（PTC） 显示胆管梗阻部位、程度以及和结石鉴别 如肝内胆管扩张，在B超引导下，穿刺成功率在90以上,CT检查,诊断率7588左右 非侵入性显影技术 、能较清晰地观察胰腺的位置、轮廓、肿瘤等 表现：局部肿块，胰腺部分或胰腺外形轮廓异常扩大；胰腺周围脂肪层消失；胰头部肿块、邻近的体、尾部水肿；由于癌肿坏
12、死或胰管阻塞而继发囊样扩张，呈局灶性密度减低区,MRI显像,Tl值的不规则图像瘤体中心Tl值更高如同时有胆管阻塞，则认为是胰腺癌的特异性表现对鉴别良恶性肿瘤有意义,B型超声显像,可了解：肝内外胆管有无扩张胰头或胆总管下端有无肿块肝外胆管梗阻部位、性质和胆管扩张程度表现：胰腺局限性肿大或分叶状改变边缘不清晰回声减低或消失,超声内镜检查,早期诊断胰腺癌评估手术切除可能性 表现：低回声实质性肿块，内部可见不规整斑点，呈圆形或结节状，肿块边缘粗糙，典型的病变其边缘呈火焰状胰腺癌浸润周围大血管时表现为血管边缘粗糙及被肿瘤压迫等表现,病理学检查,组织病理学和/或细胞学检查是诊断胰腺癌的“金标准”。除拟行手
13、术切除的病人外，其余病人在制订治疗方案前均应力争明确病理学诊断。目前获得组织病理学或细胞学标本的方法包括：（1）EUS 或 CT 引导下穿刺活检；（2）腹水脱落细胞学检查；（3）腹腔镜或开腹手术下探查活检。,胰腺癌的病理类型,根据 WHO 分类，胰腺恶性肿瘤按照组织起源可分为上皮来源和非上皮来源，其中上皮来源的主要包括分别来自于导管上皮、腺泡细胞和神经内分泌细胞的导管腺癌、腺泡细胞癌和神经内分泌肿瘤以及各种混合性肿瘤。随着一系列高通量分子病理技术的应用，胰腺癌的分子分型，为临床药物选择提供了一定参考：如基因组不稳定型因合并BRCA 通路突变或信号异常，被认为对铂类药物敏感 ；而免疫型因表达较多
14、的肿瘤特异性抗原及存在相关免疫细胞浸润，可能从免疫治疗中获益 。然而受目前取材方式的限制和高通量检测过程耗时较长等因素的影响，分子分型尚不能常规开展并用于指导临床治疗 ，但胰腺癌分子分型的探讨可能会成为未来开展“个体化综合诊疗”的基础。,胰腺癌的分期,新版（第 8 版）AJCC-TNM 胰腺癌分期系统的实用性和准确性在我国多中心研究中获得验证原发肿瘤（T）Tx 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤证据 Tis 原位癌T1肿瘤最大径2cm T1a 肿瘤最大径0.5cm T1b 肿瘤最大径0.5cm 且1.0cm T1c 肿瘤最大径1.0cm 且2.0cmT2肿瘤最大径2cm 且4cm T3肿瘤最大
15、径4cmT4肿瘤不论大小，累及腹腔干、肠系膜上动脉，和（或）肝总动脉,区域淋巴结（N）Nx区域淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移 N11-3 枚区域淋巴结转移N24 枚及以上区域淋巴结转移远处转移（M）M0无远处转移M1 有远处转移,治疗原则,胰腺癌的治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗以及介入治疗等。综合治疗是任何分期胰腺癌治疗的基础，但对每一个病例需采取个体化处理的原则，根据不同患者身体状况、肿瘤部位、侵及范围、黄疸以及肝肾功能水平，有计划、合理的应用现有的诊疗手段，以其最大幅度的根治、控制肿瘤，减少并发症和改善病人生活质量。对拟行放、化疗的病人，应作Karnofsky或ECOG评分,
16、胰腺癌的外科治疗,根治性切除（R0）仍是目前治疗胰腺癌最有效的方法。术前应开展 MDT 讨论，依据影像学评估将胰腺癌分为：可切除胰腺癌，交界可切除胰腺癌，局部进展期胰腺癌，合并远处转移的胰腺癌。,手术中应遵循以下原则：,（1）无瘤原则：（2）足够的切除范围：（3）安全的切缘（4）淋巴结清扫：理想的组织学检查应包括至少10枚淋巴结。 如少于10枚，尽管病理检查均为阴性，N分级应定为pN1而非pN0。 胰腺周围区域包括腹主动脉周围的淋巴结腹主动脉旁淋巴结转移 是术后复发的原因之一。,化学治疗,一般原则：全身治疗用于所有分期的胰腺癌，包括新辅助（可切除和交界性可切除）、辅助、局部晚期无法切除和转移性
17、病变。在治疗开始前应与患者讨论全身治疗的目标，同时强烈鼓励参加临床试验。应对化疗中的患者密切随访。查阅包含放疗或化放疗的治疗方案，以获得更多关于放疗使用的细节，包括推荐的技术和剂量。,新辅助治疗（可切除/交界性可切除病变）关于研究之外可推荐的特效新辅助方案的证据有限，并且关于化疗和放疗应用的实践种类繁多。序贯化放疗有时也包括在内。当考虑新辅助治疗时，最好在大型中心内会诊。当治疗可行时，首选在大型中心或通过其实施新辅助治疗。鼓励参加临床试验。治疗选项包括：FOLFIRINOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂联合应用）序贯化放疗*吉西他滨白蛋白结合型紫杉醇序贯化放疗*吉西他滨顺铂（2-6
18、周期）后跟化放疗*（用于 BRCA1/BRCA2 或其它 DNA 修复突变的患者）,*化放疗：氟嘧啶（卡培他滨、持续输注 5-FU 或 5-FU/顺铂）同步放疗（首选）吉西他滨同步放疗 6,辅助治疗 CONKO 001 试验显示出对于可切除胰腺癌应用术后吉西他滨辅助治疗相较观察在无病生存期和总生存期上具有显著的改善。ESPAC-3 研究结果未显示5-FU/亚叶酸钙对比术后吉西他滨治疗具有显著差异。当将辅助 5-FU/亚叶酸钙治疗组与辅助吉西他滨治疗组比较时，中位生存时间分别为 23.0 个月和 23.6 个月。ESPAC-4 的数据支持相比单用吉西他滨，应用吉西他滨联合卡培他滨（1660mg/
19、m2/d d1-21 每 4 周重复）治疗显示出优势（风险比HR，0.82；95%可信区间CI，0.68，0.98；P=0.032）。在RTOG 97-04 研究中比较化放疗前后应用 5-FU 与放化疗前后应用吉西他滨作为术后辅助治疗未观察到显著差异。推荐的辅助治疗选项用于既往未接受过新辅助治疗的患者。对于那些既往接受过新辅助治疗的患者，辅助治疗选择取决于新辅助治疗的反应和其它临床考量。,辅助治疗,选项包括：吉西他滨（1 类）5-FU/亚叶酸钙（1 类）吉西他滨卡培他滨（1 类）持续输注 5-FU（CI 5-FU）卡培他滨（2B 类）诱导化疗（吉西他滨，5-FU/亚叶酸钙，或持续输注 5-FU
20、）后跟化放疗*诱导化疗（吉西他滨，5-FU/亚叶酸钙，或持续输注 5-FU）后跟化放疗*后跟序贯化疗：4吉西他滨后跟化放疗*后跟吉西他滨团注 5-FU/亚叶酸钙后跟化放疗*后跟团注 5-FU/亚叶酸钙持续输注 5-FU 后跟化放疗*后跟持续输注 5-FU,局部晚期/无法切除病变（一线治疗） 基于功能状态，单药或联合全身化疗可以考虑作为适宜的局部晚期、无法切除病变患者的放疗（化放疗或SBRT）前的初始治疗。开始化放疗前患者应就从血液性或非血液性毒性中恢复能力接受评估。功能状态好的患者的治疗选项包括： FOLFIRINOXa,b,6吉西他滨白蛋白结合型紫杉醇 a,7吉西他滨厄洛替尼 c,8吉西他滨
21、卡培他滨 9吉西他滨顺铂 10（特别适用于 BRCA1/BRCA2 或其它 DNA 修复突变的患者）吉西他滨,局部晚期/无法切除病变（一线治疗）,卡培他滨（2B 类）持续输注 5-FU（2B 类）固定剂量率的吉西他滨、多西他赛、卡培他滨（GTX 方案）11（2B 类）氟嘧啶奥沙利铂（2B 类）（例如，5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂 12 或 CapeOx13）应用上述任何一个化疗选项行诱导化疗（4-6 个周期）后跟化放疗*,d 或体部立体定向放疗（SBRT）14（在部分局部晚期病变而无全身转移的患者中）15化放疗*,d 或体部立体定向放疗（SBRT）14（在部分不适合联合治疗的患者中）,功能状态
22、差的患者的治疗选项包括：吉西他滨1000mg/m2 持续输注 30 分钟，每周 1 次，每 28 天持续 3 周（1 类）固定剂量率的吉西他滨（10mg/m2/min）可替代吉西他滨标准化输注持续 30 分钟（2B 类）卡培他滨（2B 类）持续输注 5-FU（2B 类）,转移性病变（一线治疗）功能状态好的患者的治疗选项包括： FOLFIRINOXb,f,6（1 类）（首选）吉西他滨白蛋白结合型紫杉醇 f,7（1 类）（首选）吉西他滨厄洛替尼 c,8（1 类）吉西他滨（1 类）吉西他滨卡培他滨 9吉西他滨顺铂 10（可考虑作为可能存在涉及DNA 修复突变的遗传性肿瘤患者使用的FOLFIRINOX
23、 方案的替代）固定剂量率的吉西他滨、多西他赛、卡培他滨（GTX 方案）11（2B 类）氟嘧啶奥沙利铂（2B 类）（例如，5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂 12 或 CapeOx13）,b 由于这一方案的毒性较高，团注 5-FU 常被省略。c 尽管这一联合方案显著改善了生存，实际获益却很少，提示其仅是患者获益的很小一部分。f FOLFIRINOX 方案应限制用于那些 ECOG 0-1 的患者。吉西他滨白蛋白结合型紫杉醇用于 KPS70 的患者是合理的。5-FU亚叶酸钙脂质体伊立替康对于 KPS70 的患者是合理的二 线方案。,功能状态差的患者的治疗选项包括：吉西他滨1000mg/m2 持续输注 30
24、 分钟，每周 1 次，每 28 天持续 3 周（1 类）固定剂量率的吉西他滨（10mg/m2/min）可替代吉西他滨标准化输注持续 30 分钟（2B 类）卡培他滨（2B 类）持续输注 5-FU（2B 类）,局部晚期/无法切除病变且功能状态好者的二线治疗 如果既往接受过以吉西他滨为基础的治疗，则治疗选项包括： 5-FU亚叶酸钙脂质体伊立替康 f,17（对于转移性病变是1 类） FOLFIRINOXf奥沙利铂/5-FU/亚叶酸钙 FOLFOX卡培他滨/奥沙利铂卡培他滨持续输注 5-FU化放疗*（仅用于局部晚期病变；如果既往未施行过，以及如果原发部位是唯一进展部位）,如果既往接受过以氟嘧啶为基础的治
25、疗，则治疗选项包括：吉西他滨白蛋白结合型紫杉醇 f吉西他滨吉西他滨顺铂吉西他滨厄洛替尼5-FU亚叶酸钙脂质体伊立替康（如果既往未用伊立替康）化放疗*（仅用于局部晚期病变；如果既往未施行过，以及如果原发部位是唯一进展部位）,放射治疗,一般原则：胰腺癌患者最好由一个多学科团队来管理。1在放射治疗（RT）前行腹腔镜评估的作用存在争议，尽管在某些机构这是常规做法，特别是当计划行新辅助化放疗时。2在开始放疗前，最好通过现代增强腹部CT（3D-CT）和/或MRI 对胰腺进行薄层扫描来确定分期。如果患者有胆道梗阻（黄疸/直接胆红素升高）的表现，应通过内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）在开始放疗前置入塑料或金属
26、支架。如果ERCP 支架置入不成功也可使用经皮胆道引流。如果通过CT、MRI 或内镜检查发现肠道或胃有肿瘤直接侵犯，则避免使用体部立体定向放疗（SBRT）。,关于此类患者行放疗的建议一般基于五种临床情况作出：可切除/交界性可切除（新辅助）局部晚期/无法切除（根治）可切除（辅助）姑息（无转移或转移）复发关于这些情况的定义。在所有情况中，给予放疗的目标是净化血管边界、增加切缘阴性切除的可能，并且提供足够的局部控制来预防或推迟局部病变的进展，同时使周围风险器官（OARs）的放疗暴露风险最小化。放疗也用于局部进展或复发的患者以减轻痛苦和出血或缓解梗阻症状。,*注：尚不清楚在上述 5 种临床情况种一种方
27、案是否必然优于另一种方案。因此，下文的建议作为一般使用方案的案例给出。但是，其它基于相似原则的建议也 是可取的。参见“化疗原则”（PANC-G）以获取用于化放疗的化疗方案的细节内容。,模拟定位：对于局限性胰腺癌（新辅助、交界性和无法切除），推荐置入 1-5（最好3）个金质基准标记用于定位。在超声内镜（首选）或 CT 引导下将基准标记直接置入肿瘤和/或边缘部位。 支架可以辅助定位；但是，他们可能移位，因此不如基准可靠。在Alpha Cradle 或相当的可对每位患者自定义调节的固定设备中使患者仰卧并两臂上举。模拟扫描范围应大体包括 T4/T5 至 L5/S1（上腹部）。应使用静脉（假定肾功能充分
28、）和口服造影剂行CT 模拟扫描（2 至 3mm 层厚）。对造影剂过敏的患者应提前使用类固醇和抗组胺药物。如果无法提前用药，使用MRI（最好在相同治疗体位下）或近期的诊断性扫描以用来制定治疗计划，如果可行的话。对于胰体和胰尾的病灶，最好在胃内容排空时行模拟扫描以增加与其与肿瘤之间的间隙。理想情况下，患者应在每次治疗前饮用同样容积的水来模拟模拟定位时的解剖状态。,运动处理：4在4D-CT 扫描中确定内靶区应考虑呼吸运动，可屏住呼吸加主动呼吸控制（ABC）或应用束缚装置。应使用呼吸门控或屏气、呼吸追踪或腹部压迫的运动处理来减少头-尾基准标记运动从 11 至22mm 的峰值至5mm。呼吸门控、主动呼吸
29、控制或呼吸追踪的应用要求实时锥形束 CT、荧光透视或千伏摄影的配合并确保治疗期间基准位置固定。3-D 适形放疗（3D-CRT），调强放疗（IMRT）和体部立体定向放疗（SBRT）结合屏气/呼吸门控技术能够改善计划靶区（PTV）覆盖并减少风险器官的受照剂量。5,6剂量和分割：评估计划靶区（PTV）和诸如十二指肠、胃、肝脏、肾脏、脊髓和肠道等关键风险器官的剂量-体积直方图是必须的。尚无明确的体部立体定向放疗（SBRT）的剂量限制，但其正在形成。,可切除/交界性可切除（新辅助）：支持对可切除或交界性可切除胰腺癌行新辅助治疗的有效选项的数据很有限；但是数据提示在新辅助治疗中放疗可以增加切缘阴性切除的可
30、能性。7 有时建议患者在放疗前接受2-6 周期的新辅助化疗。可切除肿瘤患者的新辅助治疗最好在临床试验中进行。序贯化放疗有时是新辅助化疗后的可选手段 8,9对于化放疗，下文的放疗剂量已有报道：36Gy，每次 2.4Gy 或 45-54Gy，每次 1.8-2.0Gy（如果临床适宜可考虑高于54Gy 的剂量）。对于可切除的病例，在放疗后数周内行切除术是合理的。但是，对于交界性可切除的病例，最好在放疗结束后4-8 周行切除术以降期并使切缘干净。外科切除可在放疗后8 周时进行；但是，辐射导致的纤维化可能潜在性地增加了切除的困难。治疗计划：对于无法切除/新辅助/交界性可切除病变行选择性淋巴结照射（ENI）
31、存在争议。10 如果接受了ENI，患者应接受同步以氟嘧啶为基础的化疗或减低剂量的吉西他滨治疗。,切除后（辅助）：a在辅助治疗中，推荐行化疗；放疗的作用正在临床研究中进行评估。切除术后，具有高局部复发风险（例如，阳性切缘和/或淋巴结）的患者应接受辅助放疗。如果既往未行新辅助治疗或切除术后无复发或转移性疾病的证据，放疗应包括在后续辅助治疗的选项中：诱导化疗后跟化放疗序贯化疗对于化放疗，放疗剂量通常为瘤床、手术吻合口（如果临床适宜，无需行肝管空肠吻合术和胃空肠吻合术）和邻近淋巴结床45-46Gy，每次 1.8-2.0Gy。如果临床适宜，后对瘤床和吻合口追加 5-9Gy 照射。11 应仔细控制肠道和胃
32、的剂量。最好避免剂量超过54Gy或仅在临床试验中使用这一剂量。,注：除非另有说明，所有建议均为 IIA 类。临床试验：NCCN 认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中获得最佳治疗，因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验。,治疗计划：目前一些临床试验参考了有助于靶区勾画和辅助放疗计划的图集 最好由外科医师帮助，术前行CT 扫描并提前放置手术夹以确定瘤床。临床靶区（CTV）包括通过术前影像学检查和手术夹确定的高风险胰周淋巴结、吻合口（如临床适宜，肝管空肠吻合术和胃空肠吻合术无需施行）、胰腺瘤床。临床靶区需要扩大以包括可能的镜下微病变。计划靶区（PTV）进一步扩大包括了由于靶区/呼吸运动设置的内靶区（ITV）
33、和额外的患者摆位误差（SM）。5,12,13 应考虑使用影像引导方法构建计划靶区（PTV）。风险器官也应在剂量体积直方图（DVH）中予以勾画和评估。,无法切除/局部晚期（根治）：对于无法切除/局部晚期胰腺癌，放疗的目标是预防或延迟局部进展，那可导致疼痛和/或局部梗阻症状。支持对无法切除的病变行特效放疗建议的数据很有限。选项可能包括：部分不适合联合化疗的患者可行化放疗 14 或体部立体定向放疗 b,c部分患者（局部晚期但无全身转移）可行诱导化疗后跟化放疗或体部立体定向放疗（SBRT）b,c,15-19对于化放疗，放疗剂量一般为 45-54Gy，每次 1.8-2.0Gy。超过 54Gy 的剂量可在
34、临床试验中考虑使用。对于化放疗选择针对体部立体定向放疗（SBRT）的有效放疗剂量的支持数据有限；因此，最好应该在临床试验或在有经验的、大型中心应用。3 次（总剂量 30-45Gy）或 5次（总剂量 25-45Gy）的 SBRT 剂量已有报道。19对于化放疗，无法切除的病例的标准边界扩展包括大体肿瘤靶区（GTV）和任何病理淋巴结加对于靶区镜下微侵犯的 0.5-1.5cm 边界（临床靶区）和考虑到肿瘤/呼吸运动和患者摆位误差（计划靶区）增加的 0.5-2cm 体积。通过这些扩展部分，胰周淋巴结一般被包括在内。对于自由呼吸的放射治疗，进行4D-CT 模拟定位以评估由于呼吸导致的肿瘤移动并确定内靶区（
35、ITV）是关键。,姑息（无转移或转移）：姑息性放疗的目标是针对存在无转移或转移病变的患者缓解疼痛和出血和/或减轻局部梗阻症状。无转移病变：高龄和/或由于功能状态差或并发症而不适于根治性治疗的患者可考虑姑息放疗。转移性病变：转移部位导致的疼痛（例如，骨转移痛）可通过短疗程放疗（1-15 次治疗）缓解。对于存在转移性病变，需要局部缓解梗阻、麻醉治疗难以缓解的疼痛或出血的患者，对原发肿瘤和小的边缘行单纯放疗是适宜的。20对于存在严重肿瘤相关腹痛的患者，如果之前未作为初始治疗的一部分进行过，则可考虑行姑息性放疗加或不加化疗。常用的姑息放疗为30Gy 剂量，共10 次。对于化放疗，放疗剂量一般为 25-
36、36Gy，每次 2.4-5Gy。剂量和次数的建议应考虑转移性病变的负荷、正常组织耐受性和预期寿命。,复发性胰腺癌（胰床）：支持针对复发性胰腺癌行有效放疗建议的数据很有限；复发的无法切除病变的患者可选治疗应包括：考虑化放疗（如果既往未行）对于化放疗，放疗剂量一般为 45-54Gy，每次 1.8-2.0Gy。临床试验可考虑使用超过 54Gy 的剂量。考虑诱导化疗后跟体部立体定向放疗（如果既往未行放疗）b,c,17-19支持针对体部立体定向放疗的具体放疗剂量的数据有限；因此，最好在临床试验中或在有经验的大型中心使用该治疗。体部立体定向放疗的剂量已报道的有 3 次（总剂量 30-45Gy）或 5 次（
37、总剂量 25-45Gy）。19,其它治疗：介入治疗：动脉内灌注化疗治疗胰腺癌的效果存在争议，建议参加临床研究。但需注意介入治疗的适应证和禁忌证。临床操作中建议：（1）若见肿瘤供血动脉，超选后灌注化疗。（2）若未见肿瘤供血动脉，建议胰头、胰颈部肿瘤经胃十二指肠动脉灌注化疗；而胰体尾部肿瘤则根据肿瘤范围、血管造影情况，经腹腔动脉、肠系膜上动脉或脾动脉灌注化疗。（3）对于伴有肝转移者经肝固有动脉灌注化疗，若造影见肝内转移灶血供丰富，可联合栓塞 治疗。,最佳支持治疗：提高胰腺癌病人的生活质量是最佳支持治疗的重要目的。（1）阿片类制剂是控制胰腺癌疼痛的主要药物。若阿片类药物不能控制疼痛或导致不能耐受的副
38、作用，推荐使用神经丛切断、EUS 引导下的神经丛消融术（Celiac Plexus Neurolysis，CPN）或无水酒精注射。（2）营养不良甚至恶液质在终末期胰腺癌病人中较为多见。首先应对病人进行恶液质的诊断与分期；其次在判定全身营养状况和病人胃肠道功能状况基础上制订营养治疗计划： 生命体征平稳而自主进食障碍者，推荐营养支持治疗。 生命体征不稳和多脏器功能衰竭者原则上不考虑系统性营养支持治疗。 酌情选用能够逆转恶液质异常代谢的代谢调节剂，目前使用的药物包括鱼油不饱和脂肪酸、二十二碳六烯酸和沙利度胺等。（3）对于严重癌性腹水的病人，推荐留置腹腔导管引流；同时可以尝试腹腔热灌注疗法。（4）对于
39、胰腺外分泌功能不足，进而引起营养物质吸收障碍者，可用胰酶替代治疗。,其它治疗及其进展：,主要包括去间质治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等，目前多在临床试验阶段，可以进行临床研究。（1）去间质治疗：目前仍处于临床试验阶段，疗效尚不确定。（2）靶向治疗：目前推荐厄洛替尼联合吉西他滨用于局部进展或者合并远处转移的胰腺癌的治疗，但临床疗效不佳。尼妥珠单抗联合吉西他滨在德国的一项IIb期多中心临床研究中显示了较好的疗效（总生存时间由6.0个月延长到8.6个月，P = 0.0341），尤其是对EGFR高表达和KRAS野生型的局部进展或合并远处转移的胰腺癌病人（1年生存率分别达到36.4%和53.8%），但结果
40、仍有待III期临床研究的进一步验证。其它靶向治疗药物的疗效尚待评价。（3）免疫治疗：PD-1单克隆抗体pembrolizumab对高度微卫星不稳定性（MSI-H）或缺失错配修复（dMMR）的肿瘤病人具有较好的疗效。目前推荐用于具有MSI/MMR分子特征的合并远处转移的胰腺癌病人，但需要高级别循证医学证据的支持。,（4）不可逆性电穿孔（Irreversible electroporation，IRE）又称纳米刀。该技术2011年被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准应用于临床，主要针对局部进展期胰腺癌病人。2015年被中国食品药品管理协会批
41、准用于胰腺癌和肝癌的治疗。该技术的安全性和有效性需要临床研究证实。,胰腺癌病人的全程管理：,（1）临床怀疑胰腺癌，但难以与自身免疫性胰腺炎、慢性胰腺炎等疾病鉴别诊断时，应对病人进行密切随访。随访项目包括 CT、MRI 等影像学检查和 CA19-9、CA125、CEA 等血清肿瘤标记物检查，必要时可重复行 EUS 穿刺活检和或 PET/CT 检查。推荐随访时间为每 23个月 1 次。（2）胰腺癌术后病人，术后第 1 年，建议每 3 个月随访 1 次；第 23 年，每 36 个月随访 1 次；之后每 6 个月随访 1 次。随访项目包括血常规、生化、CA19-9、CA125、CEA 等血清肿瘤标志物
42、，B 超、X 线、胸部CT 扫描、上腹部增强 CT 等。随访时间至少 5 年。（3）晚期或合并远处转移的胰腺癌病人，应至少每 23 个月随访 1 次。随访包括血常规、生化、CA19-9、CA125、CEA 等血清肿瘤标志物，胸部 CT、上腹部增强 CT 等检查，必要时复查 PET/CT。随访目的是综合评估病人的营养状态和肿瘤进展情况等，及时调整综合治疗方案。,胰腺癌综合诊治过程中的几个问题：,是否推荐可切除胰腺癌病人接受术前新辅助治疗？（1）新辅助治疗对可切除胰腺癌病人预后的影响已获得高度重视，但还缺乏高级别循证医学证据，建议积极开展临床研究。（2）建议针对具有高危因素如：较高水平的血清 CA19-9，较大的胰腺原发肿瘤，广泛淋巴结转移，严重消瘦和极度疼痛等的病人进行新辅助治疗。,一线或二线化疗失败后的胰腺癌病人是否继续开展系统性治疗？推荐一线或二线化疗失败后体能状态较好的局部晚期，复发性，或合并远处转移的胰腺癌病人继续开展系统性治疗。药物选择无固定方案，建议开展临床研究或通过基因检测为临床用药提供参考。,对于局部进展期不可切除的胰腺癌，化疗及化放疗如何结合更为有效？局部进展期不可切除的胰腺癌，首先推荐化疗续贯化放疗的治疗策略。,
