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1、自体活性物质 autacoids,PG、5-HT、组胺、白三烯、血管活性肽类（P物质，激肽类，血管紧张素，利尿钠肽，降钙素基因相关肽等）、NO、腺苷等称为自体活性物质。其特点是均由本身作用的靶组织形成，作用部位与分泌部位很近，故又称局部激素（local hormones），是由组织而非特定内分泌腺产生，不需由血循环运送到远处的靶器官发挥作用。,一、拟组胺药,组胺 histamine,来源：体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。 药用是人工合成，2-(4-咪唑)乙基胺。,组胺受体有三种亚型：H1、H2、H3,H1效应：兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑肌， 血管扩张，增加毛细血管通透性， 减慢心房和房室结传导
2、，增强收缩力。,H2效应：刺激胃酸分泌，扩张血管，兴奋心 脏（正性肌力和正性频率作用）。,H3效应：存在于中枢和外周神经末稍，负反馈 性调节组胺合成与释放。,组胺本身无治疗意义，但可用于诊断真性胃酸缺乏症和麻风病。“三重反应”: 红斑; 红斑上形成丘疹;丘疹周围红晕.麻风患者“三重反应”常不完全 判断有无真性胃酸缺乏症。目前多用五肽促胃酸激素代替。,培他司汀（betahistine） 药理作用：可激动组胺H1受体，引起血管扩张，但不增加毛细血管的通透性。 临床应用：用于治疗内耳眩晕症，可纠正内耳血管的痉挛，减轻迷路积水，消除耳鸣、眩晕等症状；也可用于治疗急性缺血性脑血管疾病，如脑栓塞，一过性脑
3、供血不足等；对各种原因的头痛有缓解作用。 不良反应：可引起胃部不适、恶心、皮肤瘙痒等。,二、抗组胺药,（一） H1受体阻断药,第一代： 苯海拉明diphenhydramine，苯那君 异丙嗪 promethazine，非那根 氯苯那敏 chlorpheniramine，扑尔敏,第二代： 西替利嗪 cetirizine，仙特敏 美喹他嗪 mequitazine，甲喹酚嗪 阿司咪唑 astemizole，息斯敏 阿伐斯汀 acrivastine，新敏乐 咪唑斯汀 mizolastine第三代：地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪,【体内过程】,多数H1受体阻断药口服吸收良好，15-30分钟起效，2-
4、3小时达高峰，药物在肝内代谢后，经尿排出。肝病可使药物作用时间延长。阿司咪唑的代谢产物仍具有活性，作用时间较长。,【药理作用】,1抗外周组胺H1受体效应：,H1受体被激动后，通过IP3、DAG等信使分 子发挥生物效应。从而使胃肠、气管支气 管等平滑肌收缩。,b. 又释放血管内皮舒张因子（EDRF）和PGI2 使小血管扩张，通透性增加。,1）对组胺引起的毛细血管通透性增加和局部 渗出水肿及胃、肠、气管、支气管平滑肌 的痉挛收缩有明显的抑制作用。2）对组胺引起的血管扩张和血压下降，H1受 体阻断药仅有部分接对抗作用，因H2受体 也参与心血管功能的调节。,2中枢作用：,1）镇静与催眠：阻断中枢H1受
5、体所致 第一代有中枢抑制作用 苯海拉明和异丙嗪最强，氯苯那敏较弱 第二代无中枢抑制作用 特非那定、阿司咪唑2）镇吐、抗晕：与中枢抗Ach作用有关。苯海拉明、异丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪3抗胆碱作用，可产生防晕和止吐作用4.其他作用：较大剂量的苯海那明、异丙嗪等可产生局部麻醉和奎尼丁样作用。,【临床应用】,1.皮肤粘膜变态反应性疾病：,荨麻疹、过敏性鼻炎的首选药昆虫咬伤所致瘙痒和水肿有良效接触性皮炎、血清病有效和药疹有一定疗效支气管哮喘效差，过敏性休克无效。,2.晕动症和呕吐： 苯海拉明、异丙嗪对晕动病、放射病呕吐 茶苯海明(乘晕宁) 应在开车前15-30min服用 不能应用妊娠呕吐,3.其他苯海
6、拉明和异丙嗪可治疗过敏性疾病引起的失眠，也可与平喘药氨茶碱合用，以对抗氨茶碱的中枢兴奋、失眠的副反应。异丙嗪常作国冬眠合剂的组分用于人工冬眠。,【不良反应】,1.中枢症状：思睡、头晕、乏力、反应迟钝； 避免驾车、船及高空作业,2.胃肠道反应：口干、厌食、恶心、呕吐、腹 泻或便秘等,3.其他 少数患者可出现烦燥、失眠、头痛；多数药物具有抗胆碱作用，青光眼、尿潴留、幽门梗阻患者禁用。阿司咪唑与特非那定可引起尖端扭转性心律失常。,息斯敏事件：息斯敏(Hismanal)，于无镇静作用抗过敏，特别适用于从事驾驶和高空作业工作的人群。1998年1月，英国西部地区药物不良反应报告中心在发布的第26号公报中指
7、出：“Janssen(杨森)公司的非处方药阿司咪唑(Astemizole，Hismanal)的不良反应有头痛、抑郁、定向力障碍、复视、鼻出血、恶心与呕吐、腹泻、扩散性荨麻疹、月经周期变动、膀胱机能障碍、尿排出量减少以及慢性治疗时出现体重增加；由于阿司咪唑在体内的半衰期很长，摄入后可在体内滞留7个月，孕妇摄入后是否可能危及胎儿尚,我国山东省和河南省的两家基层医院就先后于1991年和1992年报道了息斯敏导致药物性皮炎和诱发心绞痛的不良反应病例。1992年初，英国宣传媒体大量报道了息斯敏和特非那定引起心脏病的事件，并由此使许多国家强调了对说明书和产品包装上新警告的要求。同年，英国药物安全性委员会(
8、CSM)共收到了94份有关组胺H1-受体阻断药息斯敏的不良心血管反应报告，其中3份与严重的室性心律不齐有关，包括3份猝死和3份其它死亡的报告，反复警告使用息斯敏不要超过推荐剂量，并且不要与红霉素和酮康唑合用。,1992年1月1日至1996年9月30日，英国科学家就“无镇静作用的抗组胺药是否会导致室性心律不齐”进行研究结果表明，无镇静作用的抗组胺药能关闭心肌的钾离子通道并延长其动作电位，使心电图QT周期延长，导致室性心律不齐。在5种无镇静作用的抗组胺药(阿伐斯汀、息斯敏、氯雷他定、特非那定、西替利嗪)中，用药与未用药人群息斯敏诱发心律不齐的相对危险率最高，而且其代谢物对心脏仍有影响。实验还显示，
9、50岁以上的用药者发生室性心律不齐的概率是年轻人的6倍。英国药品管理局指示息斯敏在英国仅供处方用，非处方药配方禁止上市。,1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消其抗组胺药息斯敏(Astemizole,Hismanal)。美国食品与药品管理局(FDA)支持杨森公司撤消息斯敏的决定。息斯敏于1998年上市，该药的主要问题是代谢阿司咪唑的酶可被许多其它药物，包括一些常用的抗生素和抗抑郁药所阻断，导致阿司咪唑的血浆水平升高和增加QT间期延长风险；阿司咪唑也禁用于肝病患者；不良反应的发生不存在种族差异性。,说明书的修改2004年2月13日，国家药监局批准西安杨森关于修改息斯敏说明书的申请，
10、其中对适应症、剂量、适用人群等处作大幅改动。在息斯敏的旧版说明书中，该药的适用症为“治疗常年性和季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏性反应的症状及体征”，服用者“每日最大剂量10毫克”(1片)，并未限定适用人群。说明书修订后，息斯敏仅能治疗“季节性过敏性鼻炎”，12岁以下儿童不在适用人群中出现，用量改为“每日3次，每次1片(3毫克)”，并明确“禁忌超剂量服用”。但不容忽略的事实是，息斯敏被超过适用人群的病者，超使用范围、超剂量地使用了16年。,（二） H2受体阻断药,以含有甲硫乙胍的侧链代替H1受体阻断药的乙基胺链获得有选择性的H2受体阻断药。,西咪替丁cimetidine，甲
11、氰咪胍雷尼替丁 ranitidine，甲硝呋胍法莫替丁 famotidine，尼扎替丁 nizatidine，罗沙替丁 roxatidine,【药理作用】,1.本类药物竞争性拮抗H2受体，能抑制组胺引 起的胃酸分泌，对五肽胃泌素，M胆碱受体激 动剂所引起的胃酸分泌也有抑制作用。,胃酸作用的比较： 西咪替丁雷尼替丁、尼扎替丁法莫替丁,2.其他作用：,1)对抗组胺对心脏的正性肌力、正性频率作用； 部分对抗组胺的舒血管及降压作用；,2)调节免疫作用（阻断T细胞上的H2受体）,【临床应用】,1.消化性溃疡:对十二指肠溃疡的疗效优于胃 溃疡，疗程4-6W能明显促进溃疡面愈合,疗 程不宜过短，否则易复发或反跳。,2.其他：反流性食道炎、卓艾综合征、胃肠吻 合口溃疡及其他胃酸分泌过多性疾病.,【不良反应】,不良反应少，长期服用耐受性好。偶见便秘、腹胀、头痛、皮疹、瘙痒等；静脉滴注可引起心率减慢，心肌收缩力减弱；长期服用可引起性功能障碍。,
