自乳化释药系统课件.ppt

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1、自乳化释药系统,中药药剂学教研室沈雪梅,自乳化释药系统的概念 药物 油相 表面活性剂和辅助表面活性剂 形成的口服给药系统(液体或装入软胶囊） self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS,自乳化给药系统的主要特征 在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促使下乳化，形成粒径在100500nm的水包油型乳剂 乳化前，系统(或内容物)为均一、澄清的液体,自微乳化释药系统的概念 液滴粒径小于100nm的自乳化给药系统 当亲水性表面活性剂HLB值12,含量较高40(质量分数)，在体温条件下，遇水形成液滴粒径小于100nm的乳剂 self-microemulsi

2、fying durg delivery systems， SMEDDS自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称自乳化释药系统。,SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表面活性剂混合制成这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年20世纪70年代末，有人建议将SEDDS用作疏水性药物的载体20世纪80年代，国外在这方面的研究逐渐增多,Schulman在对乳剂研究中发现，往一粗乳中加入中链醇后，乳剂变成透明液体这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳定的油水混合系统即微乳 1994年5月德国上市的环孢毒为自乳化系统的软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自微乳

3、化。其生物利用度较口服溶液剂高，使肾移植排斥反应发生率降低。上市产品还有两个HIV蛋白酶抑制剂 ritonavir和saquinavir自乳化释药系统也是药物研究的一个热点,自乳化释药系统的特点(1)体内自乳化 在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕动的作用下形成O/W型乳剂，液滴粒径小于500nm(2)改善药物的口服吸收 SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴 乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收的速度和程度 抗疟药卤泛群游离碱制成SEDDS和SMEDDS，其口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高57倍（3）提高药物的稳定性 可减少

4、药物的水解,(4)减少对胃部的刺激 药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布，从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而引起的刺激。(5)制备简单 将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方便,SEDDS的处方组成油相 硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、亲脂性活性成分、抗氧剂、香料表面活性剂 非离子表面活性剂 两性表面活性剂 辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇酯、有机酸等）,自乳化的机制 形成SEDDS的两个条件较低的油水界面张力较显著的油水界面的破裂 当符合这两个条件之一时，外部只要提供很小的能量，乳剂就可自发形成,界面膜液晶层理论在二元混合物（油非离子表面活性剂）

5、中加入水油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形成水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相内核快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界面被打破，即形成乳滴 表面活性剂的浓度决定形成液晶的量 液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不稳定性增加，有利于油-水界面的破裂,界面张力学说 认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界面张力，体系自发地分散成微细液滴。,增溶理论表面活性剂在高浓度时，形成胶束大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶束内部，形成分散的微小液滴增溶过程是自发进行的过程有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶

6、液之间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳,SEDDS的吸收特点 胃肠道的消化运动提供了体内自乳化所需的动力SEDDS与胃肠液接触时形成微小乳滴，在胃肠液稀释下进一步分散形成的更细小的乳滴，具有较大的表面积，提高了药物的溶解度并改善了药物溶出SEDDS表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，使药物能直接和胃肠上皮细胞接触，增加了对肠道上皮细胞的穿透性，促进了药物的吸收微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍,影响SEDDS中药物口服吸收的主要因素（1）赋形剂表面活性剂和辅助表面活性剂的HLB值高，微乳存在的区域宽，溶出速率快。 HLB值在1015之间的表面活性剂 中等

7、链长脂肪酸的单酸甘油酯 恰当地选择表面活性剂、辅助表面活性剂及其浓度，可形成最佳的自乳化处方,(2)乳滴粒径SEDDS的生物利用度随粒径减小而显著上升 乳滴粒径越小，油水界面的面积越大，乳剂的稳定性越好，药物从乳滴中释放速率越快 SEDDS形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系统的性质有关（乳化能力）粒径的测定方法 光子矫正光谱技术(PCS) 显微镜观察测定 适当稀释,（3）乳滴所负电荷 己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电 如果使SEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞的结合率，促进药物的吸收 Gershanik等选用Caco2细胞作为人小肠上皮细胞的模型，研究带不同电荷的SEDDS与人小肠上皮细

8、胞的相互作用 将SEDDS荧光标识后，与Caco2细胞共同培养3h，测定其结合率，发现带正电的SEDDS比带负电的荧光结合率高。 显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引,黄体酮SEDDS，在水中稀释分散，形成带正电荷的油滴，旨在增强与黏膜表面的相互作用，增加细胞吸收。 实验表明，这种带正电荷的黄体酮SEDDS可增加黄体酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。 环孢素的正电荷SEDDS的生物利用度比负电荷SEDDS的高,油非离子表面活性剂组成的SEDDS一般带负电 可能是其中游离的脂肪酸带有的电荷 加入一些阳离子脂类，可能使乳剂液滴带3445mV的正电,SEDDS的处方设计 处方设计基本原则选择最简单

9、、有效的处方辅料的种类降到最少选用毒性低的辅料保持对药物的溶解能力乳化的液滴粒径小 SEDDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究 将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合在一起进行优化,吲哚美辛、尼莫地平自乳化释药系统处方筛选 表面活性剂： 聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80 泊洛萨姆F68 助表面活性剂：聚乙二醇400、异丙醇、乙醇 油： 大豆油表面活性剂、助表面活性剂按照 1:8、1:5、1:4、1:2、1:1、2:1、5:1制成系列混合液加入油相，搅拌混合均匀体系刚好澄清时，计算表面活性剂、助表面活性剂、油相在体系中的含量绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。,结果：优选的处方中表面

10、活性剂的含量为20%40%，助表面活性剂的含量为30%40%，油的含量为20%50%。 实验表明：表面活性剂含量在2050(质量分数)范围内乳化速率都很快 认为表面活性剂含量不是处方的关键因素， 乳滴粒径可以作为处方筛选的重要指标,制备方法 在自乳化区内，以表面活性剂用量最少为原则，选出处方，加入吲哚美辛或尼莫地平，达到规定的浓度，搅拌使药物全部溶解，得澄清液体。吲哚美辛自乳化释药系统的组成： 大豆油/异丙醇/吐温-80尼莫地平自乳化释药系统的组成： 大豆油/乙醇/吐温-80,适用制成SEDDS的药物 脂溶性或水难溶性的药物 硝苯地平 灰黄霉素 环孢素 地高辛 伊曲康唑 卡马西平 氟康唑 布洛

11、芬 吡罗昔康 吲哚美辛 类固醇 地西泮 二氟尼柳 SEDDS与SMEDDS为大量水溶性差、在水中不稳定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的选择,不同的药物对SEDDS的影响是不一样的 取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量，如苯甲酸。药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响也较小或几乎没有。可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比例进行优化,SEDDS中的油相 油相应具备的性质溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并在低温贮藏条件

12、下也不会有药物析出易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化性质稳定、安全 油相在SEDDS中的质量分数 一般为3570,油的种类 天然植物油 安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低 经结构改造或水解的植物油 流动性好、溶解性和自乳化能力强 改良的大豆油 花生油 橄榄油 红花油 半合成中链脂肪酸酯（C8C10） 具有类似表面活性剂的两亲性，流动性好、溶解性和自乳化能力强 丙烯基乙二醇月桂酸酯 聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯 三甘油辛酸/癸酸酯 甘油油酸酯 2-辛基十二烷基豆寇酸酯 油酸山梨醇酯 (Arlace l80) 椰子油C8/ClO丙二醇双酯 (Captex 200) 椰子油C8/ClO甘油三酯

13、 (CapteX355)、Miglyol812,SEDDS中的表面活性剂（乳化剂） 选用乳化剂的原则适当的HLB值 HLB值在1115之间，自乳化能力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。适当的浓度 常用浓度为3060(质量分数)，形成的乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成更细的乳滴，但药物从胶束中的释放会缓慢，还会对胃肠道产生刺激。安全性 毒性、刺激性小 大剂量应用会刺激胃肠道，小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜渗透性的不可逆性改变,常用的乳化剂液态卵磷脂 (Ophase 31)聚乙二醇甘油酯聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯 (Tagat TO)聚氧乙烯-20-

14、山梨醇油酸酯 (吐温-80)聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 (Labrasol),辅助表面活性剂（助乳化剂） 可口服的有机溶剂 助乳化剂的种类 醇类： 乙醇、甘油、乙二醇、 PEG、丙二醇 聚甘油酯类： 聚甘油-6-二油酸醋 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 助乳化剂的作用增加溶解性能 减少主要表面活性剂的用量 SEDDS含有超过30(质量分数)的表面活性剂，加入助乳化剂可促进溶解表面活性剂及药物调节HLB值，增加界面膜的流动性 辅助表面活性剂的分子嵌入表面活性剂的分子中，共同形成胶束的界面膜，能降低界面张力，增加界面膜的流动性，有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于1OOnm。,需

15、要考虑 SEDDS最终要制成软胶囊供使用 如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物质可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，导致药物沉淀 如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药物的溶解力,例 环孢素SEDDS软胶囊1.处方 环孢素100mg 丙二醇100mg 无水乙醇100mg 精制植物油320mg 聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380mg2.制法 药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混匀，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。,用水口服后，在胃肠道中形成O/W型微乳 环孢素是一种免疫抑制剂，广泛用于器官和骨髓移植的抗排斥反应 不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇 环孢素S

16、EDDS的生物利用度为W/O型乳剂软胶囊的170%233%，平均剂量减少16%，排斥反应发生率由54%降到40%。,SEDDS的质量评价,一、自乳化速率 评价SEDDS自发形成稳定微乳能力的一个指标 实验方法肉眼观察 用37恒温的溶出介质 (pH1.2或pH7.4)，以不同比例稀释SEDDS，轻微搅拌后用肉眼观察完全乳化（分散）的时间，来代表其自乳化速率。测定粒径 乳化完成，用光子相关分光光度计 (PCS)测定微粒大小。 在显微镜下观察自乳化过程，显示机制为小乳滴从大乳滴表面溶蚀出来而成更小的乳滴，而不是乳滴逐渐缩小而成。当表面活性剂含量超过75，系统黏度较大，自乳化速率会减慢。,二、粒径乳剂

17、液滴的粒径决定药物释放和吸收的速度和程度液滴粒径小于5m才能形成SEDDS乳化系统粒径更小时，可制得热力学稳定的O/W的SMEDDS用平均粒径表示 用Coulter Nanosizer、透射电镜进行测定，可迅速准确地测定出粒径和粒径分布,三、微乳存在区域微乳存在区域的宽度，反映制剂在水性介质中稀释的潜能。微乳存在区域的宽，自乳化过程快、在体内稳定，分布均匀，药物吸收好。 通过作三元相图 加入水，用肉眼判断微乳的形成,四、药物的释放速率 通常做体外释药的动力学实验 透析袋扩散法 扩散介质采用水性介质 （pH1.2或pH7.4) 离心超滤法 低压超滤法,例吲哚美辛自乳化释药系统的体外溶出实验溶出介质：500mL0.1mol/L盐酸溶液温度:（37.0士0.5）搅拌系统：桨法50r/min，温和搅拌取样时间：0、5min、10min、20min、30min、 45min、60mmn,120min定时取样lmL样品处理：用0.22m微孔滤膜滤过检测方法：HPLC法测定吲哚美辛含量绘制吲哚美辛SEDDS的体外溶出曲线,口服自乳化释药系统存在的问题： 制剂理论不成熟 药物在油相中不稳定 应用高浓度表面活性剂可能引起毒性,思考题： 1、自乳化释药系统与普通乳剂的组成有何异同？作用特点？ 2、自乳化释药系统适合作为哪些药物的载体？ 3、影响SEDDS中药物吸收的因素？,