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1、医用药理学基础,主讲: 周俊俊主校药学院 435室Tel: 0411-86110412Email: zhoujun_,第18章 解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,要求：掌握阿司匹林药理作用、应用及主要不良反应。熟悉对乙酰氨基酚、保泰松的药理作用、应用及主要不良反应。了解其他有机酸类药物（布洛芬）的作用特点、应用及不良反应。,概念,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且多数具有抗炎、抗风湿作用的药物。,药物发展史,1828年：从柳树皮中提取出水杨苷，水解后为水杨酸和葡萄糖1853年：用水杨酸和醋酐合成乙酰水杨酸18
2、99年：拜耳（Bayer） 药厂合成阿司匹林（乙酰水杨酸）， 开创了NSAIDs发展的先河 20世纪50年代：合成了吡唑酮类（保泰松）20世纪60年代：合成了吲哚乙酸类（吲哚美辛）20世纪70年代：合成了丙酸类（布洛芬）、苯乙酸类等,NSAIDs作用机制,花生四烯酸代谢途径及主要代谢物生物活性和药物作用环节,cox,lox,PLA2,LTs,5-HPETE,抑制体内环氧酶（COX）PG合成酶的生物活性，使PG的合成减少，发挥解热镇痛抗炎作用。COX有2个同工酶：,NSAIDs作用机制,镇痛作用,一、解热镇痛抗炎药共同作用特点,抗炎、抗风湿作用,解热作用,下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经原和热敏
3、神经原）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。,解热作用,正常体温调节,下丘脑,解热作用,外源性致热源（病原体及其毒素） 进入机体 刺激中性粒细胞产生、释放内热原 (IL-1、 IL-6、TNF等) 进入中枢 内热原作用于下丘脑前部 COX-2 前列腺素(PG)合成与释放 PG作用于体温调节中枢, 使体温调定点上调至37以上 产热 散热 体温,发热及NSAIDs解热机制,降低发热者体温，对正常体温无影响。解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(COX，前列腺素合成酶)活性，从而抑制前列腺素(PG)的合成。 与抗精神病药氯丙嗪区别：,NSAIDs解热特点,解热作用,NSAIDs
4、与氯丙嗪对体温的作用区别,“非典”治疗方案,氧疗：低氧血症支持对症治疗：糖皮质激素、抗感染药物、增强免疫功能的药物、中药辅助治疗发热超过38.5者，可使用解热镇痛药。高热者给予物理降温。儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起Reye综合征。,纪念人类战胜“非典”,中度镇痛 严重剧痛及内脏绞痛无效 慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效无药物依赖性，无成瘾性,无呼吸抑制作用部位主要在外周，抑制PG合成和释放,镇痛作用,疼痛及NSAIDs镇痛机制,镇痛作用,NSAIDs,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性 致痛、痛觉增敏,炎
5、症 （红、肿、热、痛 ）,抗炎、抗风湿作用,NSAIDs（除苯胺类）具有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效，首选。,炎症及NSAIDs机制,非选择性环氧酶抑制剂 常用药物：水杨酸类（阿司匹林）、苯胺类（对乙酰氨基酚）、吡唑酮类（保泰松）、其他有机酸类（吲哚美辛）选择性环氧酶-2抑制剂 常用药物：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。,二、常用药物分类,阿司匹林 (aspirin)，又称乙酰水杨酸【体内过程】p.o.吸收快，1-2 h达峰，迅速水解为水杨酸。分布广：可进入关节腔、脑脊液、胎盘。血浆蛋白结合率高（80%-90%）。肝脏代谢，肝脏代谢水杨酸的能力有限。 小剂量
6、(1g)，零级动力学消除，t1/2 15-30h。肾脏排泄，碱化尿液，排除增加 碱性尿中可排泄85%，在酸性尿中仅排泄5%）。,三、水杨酸类（salicylates),1解热、镇痛及抗风湿 常用剂量（0.5 g）解热、镇痛 用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。 大剂量（3-5 g）抗风湿 类风湿性关节炎首选药。急性风湿热治疗和鉴别诊断。,【药理作用及应用】Aspirin,2影响血栓形成小剂量（50-100mg/日）防止血栓形成机制：小剂量抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，抑制 血小板聚集，阻止血栓形成。应用：预防心梗，脑血栓，缺血性心脏病的发作； 降低脑缺血中风
7、的发生率，死亡率；大剂量(100-200mg)促进血栓形成 机制：抑制血管壁内皮细胞的环氧酶， 使PGI2的生成减少，使其 抑制血小板聚集的作用减弱，促进血栓的形成。,【药理作用及应用】Aspirin,1. 胃肠道反应,最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐。 对策：饭后服用、同服抗酸药、或选用肠溶片。 抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ） 致恶心、呕吐。 PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病， 故溃疡病患者禁用。,【不良反应】- Aspirin,正常胃粘膜,胃粘膜溃疡,2. 凝血障碍 治疗量：抑制血小板聚集，出血时间延长。 大剂量、长期：抑制凝血
8、酶原形成， 加重出血（Vit k对抗）。 注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用,【不良反应】-Aspirin,4. 水杨酸反应 剂量过大（5 g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现。严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。 应立即停药、i.v.碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。,【不良反应】-Aspirin,【药物相互作用】-Aspirin,阿斯匹林现在和未来,全世界每年消耗45000吨。中英科学家组织37个国家近千家医院参加大规模临床试验，治疗急性缺血性中风（即脑梗塞）具肯定疗效。预防和治疗急性心肌梗塞疗效显著。阿斯匹林和降低胆固醇的药
9、物“斯塔丁”并用，可降低患结肠癌的危险。阿斯匹林可防止一些廉价抗生素造成的耳聋。,非那西丁（phenacetin）使用最早，因肾损害，少用。 对乙酰氨基酚（acetaminophen，又名扑热息痛，paracetamol）为非那西丁活性代谢产物，是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。,四、苯胺类（anilines),非那西丁,对乙酰氨基酚,【体内过程】,.o.易吸收，肝代谢，t1/22-3小时，肝功不良者延长。,对乙酰氨基酚,五、吡唑酮类,【体内过程】,保泰松（Phenylbutazone）,.o.，作用持久（t1/2 50-65h）；可穿透滑液膜，在滑液膜间隙内的浓度可达血浓度的50%，停药后
10、，关节组织中保持较高浓度达3周之久。,【不良反应】,发生率:10-45，不宜长期、大量使用。 胃肠反应：饭后服用减轻。溃疡病患者禁用。 水钠潴留：促进氯化钠、水重吸收水肿。忌盐。 高血压、心功能不全患者禁用。 过敏反应： 皮疹、剥脱性皮炎、粒细胞、血小板、再障。 可致死，见粒细胞 停药+抗菌药防感染。 肝肾损害： 肝、肾功能不全者禁用。 甲状腺肿大及粘液性水肿： 抑制甲状腺摄碘所致。,六、其他抗炎有机酸类,吲哚美辛 (Indomethacin，消炎痛),【药理作用及应用】,最强的PG合成酶抑制药之一 ； 解热、镇痛、抗炎作用强。抗炎作用为aspirin的1040倍；不良反应多，仅用于其他药物不
11、能耐受或疗效不显著者。风湿性、类风湿性关节炎及痛风性关节炎。关节强直性脊椎炎。癌性发热。,发生率30-50。大多数与剂量过大有关。 胃肠反应。 CNS反应：25-50，头疼、眩晕、精神失常。 造血系统：粒细胞、血小板、再障。 过敏反应：皮疹、哮喘。 孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用。,【不良反应】,【禁忌症】,其他,抗炎作用增加，不良反应减少,七、选择性环氧酶-2抑制剂,八、解热镇痛药的复方配伍,常与中枢抑制药巴比妥类（镇静/催眠）、咖啡因（缩脑血管）等配伍，缓解头痛和感冒等 症状。复方常含有非那西丁（肾损害）、氨基比林（血液毒性）等，应
12、警惕。,常用复方解热镇痛药成分,九、治疗类风湿性关节炎的药物,类风湿关节炎：是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。,抗风湿药分四类：非甾体抗炎药一线药物（改善症状药）类固醇激素二线慢作用药起效前的过渡药，不宜久用慢作用抗风湿药二线药物（病情改善药通过免疫抑制和/或抗炎作用） 抗疟药（氯喹）、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶 免疫抑制剂环磷酰胺、雷公藤等。,痛风是体内嘌呤代谢紊乱，致尿酸生成过多所引起的一类代谢性疾病。表现为：高尿酸血症、尿酸盐在关节、肾及结缔组
13、织中析出结晶。抗痛风药物按药理作用分为以下几类： 1. 抑制尿酸生成的药物，如别嘌醇； 2. 增加尿酸排泄的药物，如丙磺舒、苯溴马隆慢性痛风； 3. 抑制痛风炎症的药物，如秋水仙碱急性痛风； 4. 一般的解热镇痛抗炎药物，如NSAIDs等。,附录 抗痛风药,使用解热镇痛药应注意的问题,（1）诊断不明的患者应避免使用。 此类药物多属对症治疗，随便使用易掩盖症状而影响诊断。（2）避免长期使用。 除用于风湿热、风湿性或类风湿性关节炎外，一般疗程不超过一周。 （3）老年体弱，幼儿及体温在40以上的发热病人，剂量宜小，以免高热骤 降，大量出汗等而引起虚脱。 儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起Reye综合征。 （4）消化道溃疡患者应避免使用或慎用。 对消化道有明显的刺激作用，易诱发或加重溃疡和出血。（5） 肝肾功能不全者应慎用或禁用，尤其是扑热息痛可引起急性肝坏死。 本类药物之间有交叉过敏反应，对肝肾有不同程度的毒性。（6） 孕妇禁用。阿司匹林、水杨酸盐、消炎痛等易透过胎盘诱发畸胎。,小 结,1.阿司匹林药理作用及应用（2）、不良反应（5）？（1）解热、镇痛及抗风湿（2）影响血栓形成不良反应（1）胃肠道反应 （2）凝血障碍 （3）过敏反应 （4）水杨酸反应 （5）瑞夷综合症,课间休息,
