解热镇痛药(老师的)ppt课件.ppt

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1、解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,药理学教研室周玖瑶,学习要求,概念,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛,且多具有较强抗炎、抗风湿作用的药物。非甾体抗炎药阿司匹林类药前列腺素抑制药 由于其特殊抗炎作用，为了与糖皮质激素（甾体）抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）,非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）:阿司匹林具有解热、镇痛作用;抗炎、抗风湿作用共同作用基础 抑制前

2、列腺素（postglandins,PGs）的生物合成这类药物不仅临应床用广泛，且都进入家庭，临床地位较重要。甾体抗炎药 （steroidal anti-inflammatory drugs,SAID）: 糖皮质激素,Company Logo,药物发展史,1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病1893年，合成乙酰水杨酸1899年，以阿司匹林名称用于临床20世纪50年代合成了吡唑酮类20世纪60年代合成了吲哚乙酸类20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等,一、水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）二、苯胺类：对乙酰氨基酚、非那西丁三、吲哚基

3、和茚基乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）四、芳基丙酸类：布洛芬五、芳基乙酸类：双氯芬酸六、烯醇类：吡罗昔康七、吡唑酮类：保泰松、羟基保泰松八、烷酮类：萘丁美酮,【药物分类】,非甾体抗炎药的共同药理作用,解热作用镇痛作用抗炎作用,体温调节中枢：下丘脑发热机制：病原体及其毒素刺激中性粒细胞释放内热原（pyrogen:IL1、TNF）下丘脑前部合成、释放PG体温调节中枢调定点提高至37以上产热、散热体温。与氯丙嗪有何不同点,解热作用(heat loss),战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,不感蒸发出汗皮肤血流换衣着环境条件传导辐射,36,37,38,39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节

4、中枢（有冷敏神经原和热敏神经原）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。,Company Logo,Company Logo,1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。2.仅影响散热过程,不影响产热过程。3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。,特 点,发热是机体的防御反应，热型是诊断疾病的重要依据。 应用解热药应注意： 1.对热度过高和持久发热者可使用解热药。 2.不可用量过大，尤其是对老人和小儿 。 3.解热药的应用是对症治疗，应结合病因进行治疗。,注 意,Company Logo,“非典”治疗方案,氧疗：低氧血症

5、/糖皮质激素的应用/抗感染药物的应用/增强免疫功能的药物/中药辅助治疗/加强支持对症治疗支持对症治疗发热超过38.5者，可使用解热镇痛药。高热者给予物理降温。儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起Reye综合征。,纪念人类战胜“非典”,中度镇痛 对严重剧痛及内脏绞痛无效 对慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效无药物依赖性，无成瘾性,无呼吸抑制作用部位主要在外周，抑制PG合成和释放,镇痛作用,镇痛机制,痛刺激（局部组织损伤或发炎）,缓激肽组胺5-HT,释放,释放,PGS,增敏,COX,（+）,机制,（）,Company Logo,具有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定

6、的疗效。 炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍 致炎物质：缓激肽、PG。,抗炎、抗风湿作用,Company Logo,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,Company Logo,解热镇痛抗炎药临床药理学特点,起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等 不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等 不是病因性治疗药,4.其他NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成,从而抑制

7、血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。,作用机理,解热镇痛抗炎药的作用机制可概括为抑制前列腺素（PG）合成酶，从而抑制PG的生物合成。,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。 1. 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，使体温升高。PG具有一定的致痛作用，同时还可显著地提高痛觉

8、神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PG是参与炎症反应的重要物质，如：PGE2可使毛细血管通透性升高；血管扩张，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血、水肿和疼痛。,PGE2,PGF2a,自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图,(-),(-),PGs的生物合成及抗炎药作用,LTA4,膜磷脂,花生四烯酸,PLA2,COX,5-HPETE,PGG2,PGH2,TXA2合成酶,PGI2,PGE2,PGF2,TXA2,甾体抗炎药,LTB4,LTD4,LTC4,LTE4,非甾体抗炎药,脂氧酶,PGI2合成酶,COX-1和COX-2的特性,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,COX-2的生成过程,

9、膜磷脂,PLA2,花生四稀酸,COX-2,PGS,损伤性因子及生物因子,激活,诱导,细胞因子合成（IL、TNF）,诱导,扩张血管、组织水肿、致炎,NSAIDS,抑制,Company Logo,第一节 水杨酸类 Salicylates,乙酰水杨酸 acetylsalicylicacid (阿司匹林aspirin) 水杨酸类（salicylates）是应用最早的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（aspirin）,又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）。,Company Logo,1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸1899年，德国拜耳

10、药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin，这就是医院里最常用的药物阿斯匹林。阿斯匹林从发明至今已有百年的历史，在这100年里，它从一个治疗头痛的药物，直至被飞往月球的“太阳神十号”作为急救药品之一。人们不断地发现阿斯匹林的新效用，它因此被称为“神奇药”。,1.口服后，自胃和小肠上部吸收。2.在血浆、红细胞及肝内被酯酶水解为水杨酸。3.水杨酸盐分布于全身，水杨酸的血浆蛋白结合率高 （80%-90%）。4.水杨酸在肝脏代谢，肝脏代谢水杨酸的能力有限。5.代谢物经肾脏排泄，排泄速度受尿液pH的影响（在 碱性尿中可排泄85%，在酸性尿中仅排泄5%）。6.消除: 小剂量(1g)，零级动力学消除，t

11、1/15-30h,【体内过程】,1解热镇痛及抗风湿 常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（A.P.C片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。 大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，急性风湿热的鉴别诊断,是临床首选药之一。,【药理作用及临床应用】,2影响血小板功能 小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成 （心梗、脑血栓） 机制：小剂量 TXA2 （血小板） PGI2 （血管内皮） 大剂量 抑制血管内皮PG合成酶， PGI2 促血小板聚集,抗血小板聚集,影响血栓形成,血栓形

12、成,抗血栓形成,缺血性心脏病及进展性心肌梗塞患者,每日口服50100mg,预防血栓栓塞性疾病 用于预防心肌梗塞、脑血栓形成等。机制：血小板膜磷脂 AA（花生四稀酸） 环加氧酶 （PG合成酶） 环内过氧化物 此作用亦是通过抑制 PG合成酶实现的。,（血管壁内，是TXA2的生理对抗物）,（血小板内，促进血小板的聚集）,高浓度阿司匹林 抑制合成,小剂量阿司匹林 抑制合成,TXA2,PGI2,最近报道，长期规律性服用可使结肠癌发病率降低。,3其他,【不良反应】,1.胃肠道反应, 最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适， 恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻。 抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学

13、感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。 PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发 溃疡病，故溃疡病患者禁用。,2.加重出血倾向（凝血障碍） 治疗量：抑制血小板聚集，使出血时间延长。 大剂量、长期：抑制肝脏合成凝血酶原即抑制 凝血酶元合成 （Vitk对抗）。 注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用,3水杨酸反应 剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、 呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。 严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。 应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。,4.过敏反应, 少数出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应、休克。 “阿司匹林哮喘” 是由于抑

14、制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。 肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘” 无效。 可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。,国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征。以肝衰+脑病突出。虽少见，但可致死，宜慎用。,5.瑞夷反应（Reye）综合征,儿童感染病毒性疾病时慎用！ 现在有些国家为了防患于未然，在阿斯匹林的包装及其瓶子上贴上“16岁以下少年和儿童不得擅自使用本品”的标签。,Company Logo,阿斯匹林现在和未来,全世界每年消耗45000吨阿斯匹林。中英科学家组织37个国家近千家医院参加大规模临床试验，治疗急性缺血

15、性中风（即脑梗塞）具肯定疗效。预防和治疗急性心肌梗塞疗效显著。阿斯匹林和降低胆固醇的药物“斯塔丁”并用，可降低患结肠癌的危险。阿斯匹林可防止一些廉价抗生素造成的耳聋。,Company Logo,治疗胆道蛔虫病；降低肠癌的发生率；对长有肠息肉的人，可预防息肉癌变；治疗脚癣、偏头痛、糖尿病、老年性白内障、妊娠高血压、老年性痴呆、下肢静脉曲张引起的溃疡。 难怪阿斯匹林最早的生产商拜耳公司主席巴克马说，服食两粒阿司匹林和叫醒我差不多成为美国的传统。虽然这药品已有100年的历史，但它在今时今日仍在发挥作用。,Company Logo,赖氨酸阿司匹林Aspirin-dl-lysine,Aspirin-dl

16、-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐，0.9 g相当于0.5 g的aspirin。 其水溶性大，可制成注射剂。 不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。 静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强45倍，可用于镇痛和解热。本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药。,Company Logo,苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少数复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（acetaminophen，又名扑热息痛，paracetamol）取代，acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛

17、药物之一。,第二节 苯胺类对乙酰氨基酚acetaminophen (扑热息痛 paracetamol)非那西丁phenacetin,Company Logo,Company Logo, 解热镇痛作用强，抗炎作用弱。 抑制中枢PG合成酶。 各种慢性钝痛及感冒发热。小儿退热首选。 过敏反应，肝坏死，肾损害，高铁血红蛋白血症，溶血性贫血。,作用特点,Company Logo,【药理作用及临床应用】 Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱。因此临床仅用于解热镇痛。但acetaminophen无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。,对

18、乙酰氨基酚Acetaminophe,Company Logo,口服易吸收，0.51h达到最大血药浓度。在常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物，t1/2为24h。较高剂量时，上述催化结合反应的代谢酶饱和后，药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺（N-acetyl-p-benzoquinone imine）。乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体，可与谷胱甘肽（glutathione）结合而解毒。长期用药或过量中毒，体内谷胱甘肽被耗竭时，此毒性中间体以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死（cell necrosis）。

19、,【体内过程】,Company Logo,Acetaminophen为非处方药。偶见皮肤黏膜过敏反应。长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。过量误服（105g以上），可致急性中毒性肝坏死。,【不良反应与注意事项】,Company Logo,药理作用 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱； 抑制PG生物合成。应用 风湿性、类风湿性关节炎。 强直性脊柱炎。 急性痛风（促进尿酸排泄）（羟布宗无此作用）。,第三节 吡唑酮类 保泰松 phenylbutazone (布他酮 butazolidin) 羟布宗 oxyphenbutazone,Company Logo,不良反应,发生率:1

20、045，故不宜长期大量使用。 胃肠反应 溃疡病患者禁用。 水钠潴留 促进钠、水重吸收。高血压、心衰患者禁用。 过敏反应 皮疹、剥脱性皮炎、粒细胞、血小板、再障。 肝肾损害 肝肾功能不全者禁用。 甲状腺肿大及粘液性水肿 抑制甲状腺摄取碘所致。,Company Logo,作用为最强的PG合成酶抑制药之一。解热镇痛抗炎作用均强。 应用 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。 急性风湿性及类风湿性关节炎。 关节强直性脊椎炎。 癌性发热。,第四节 其他抗炎有机酸类 吲哚美辛 (indomethacin 消炎痛),Company Logo,不良反应,发生率3050。 胃肠反应。 CNS反应 2550，头疼

21、、眩晕、精神失常。 造血系统 粒细胞、血小板、再障。 过敏反应 皮疹、哮喘。Contraindications孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用。,Company Logo,甲芬那酸、氯芬那酸、双氯酚酸：与同类药相比无优点，主要治疗风湿、类风湿关节炎。布洛芬(ibuprofen)：主要治疗风湿、类风湿关节炎,胃肠道反应小，易于耐受。其缓释胶囊称“芬必得”.,Company Logo,吡罗昔康(piroxicam)美洛昔康(meloxicam) 疗效与阿司匹林、吲哚美辛相似, 但不良反应较少.尼美舒利(nimesulide)：常用于类风湿关节

22、炎和骨关节炎，呼吸道、耳鼻喉、软组织和口腔炎症，偶有消化系统不良反应，轻微而短暂.,Company Logo,镇痛药与解热镇痛抗炎药区别,镇痛药,解热镇痛药,作用机制 中枢,（）阿片R 抑制PG合成 镇痛主要在外周,药理作用 镇痛镇静抑呼吸 解热镇痛抗风湿 无解热、抗风湿 无抑呼吸 、便秘,不良反应 耐受、成瘾 胃肠、血液、肝肾,主要应用 剧痛 、麻前给药 发热、钝痛、关节炎,过敏,Company Logo,治疗类风湿性关节炎的药物,类风湿：慢性进行性关节部位炎症，伴有滑膜、软骨和骨质的破坏，最后导致关节变形僵直。在发病过程中，有免疫机制参与。 改善症状的药物：NSAID 改变病情的药物（通过

23、免疫抑制和/或抗炎作用）： 金制剂，青霉胺，柳氮磺吡啶等,Company Logo,每片含氨基比林150mg、非那西丁150mg、咖啡因50mg、苯巴比妥15 mg,每2ml内含氨基比林0.1克，安替比林0.04克，巴比妥0.018克。,Company Logo,康泰克盐酸伪麻黄碱+马来酸氯苯那敏（扑尔敏）白加黑片白：对乙酰氨基酚盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙芬黑：再加上盐酸苯海拉明,Company Logo,速效伤风胶囊对乙酰氨基酚 +人工牛黄+ 马来酸氯苯那敏+咖啡因世一治感佳山芝麻、穿心莲，三叉苦、薄荷脑、对乙酰氨基酚,痛风药物按药理作用分为以下几类： 1.抑制尿酸合成的药物,如别嘌醇； 2.增加尿酸排泄的药物,如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等； 3.抑制白细胞游走进入关节的药物,如秋水仙碱等； 4.一般的解热镇痛抗炎药物,如NSAIDs等。,附录 抗痛风药,思考题1、简述解热镇痛抗炎药的主要药理作用及作用机制。2、试比较：解热镇痛抗炎药与氯丙嗪对体温调节中枢的作用及应用；解热镇痛抗炎药与镇痛药的镇痛作用及应用。3、常用解热镇痛抗炎药的分类，每类举一药名。4、试述阿斯匹林药理作用、临床应用及不良反应。,