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1、2022不同方法对子宫内膜损伤修复的治疗(全文)宫腔粘连(intrauterineadhesions,IUA)是一种由于各种因素所致子宫内膜基底层损伤、子宫内膜纤维化及瘢痕形成所致的疾病，临床表现为月经量减少或闭经、周期性下腹痛，进而造成流产或不孕等后果，严重影响女性生理功能及生育健康。宫腔镜下宫腔粘连分离术(transcervicalresectionofuterineadhesion,TCRA)可在直视下分离粘连与切除瘢痕组织、恢复子宫腔解剖学形态，是IUA子宫腔整复的标准术式。由于IUA术后复发率约为40%,重度IUA可达62.5%;而中度IUA术后妊娠率为62.3%,重度IUA仅为44
2、.3%,严重影响了患者的生殖预后。因此，TCRA术后需使用必要的辅助治疗措施以减少粘连复发、促进子宫内膜修复、改善患者的生理功能及生育结局。TCRA术后的修复方法主要包括以下几类：一是药物,如雌激素、血管扩张剂及中药等；二是生物屏障或材料，如羊膜和透明质酸等；三是细胞治疗，主要为干细胞或外泌体、结合各种生物材料；四是物理治疗；五是物理屏障，如宫内节育器和球囊等。TCRA术后促进宫腔恢复的方法多为综合性治疗、很少采用单一的辅助治疗。近年来，随着宫腔镜技术的不断发展，国内外尤其是国内学者对干细胞、生物材料和组织工程的研究不断深入，越来越多的基础和临床研究聚焦于子宫内膜损伤修复并取得了一定的进展，现
3、将不同方法对子宫内膜损伤修复的治疗结局作一阐述。1药物IUA患者存在不同程度的子宫内膜损伤，TCRA术后通过给予雌激素和血管扩张剂等药物来增加子宫内膜的血供，促进子宫内膜的修复，改善患者的月经量，减少IUA的复发。TCRA术后常规使用雌激素来促进子宫内膜修复、减少粘连复发,但雌激素用量临床仍未统一。2017美国妇科腹腔镜医师协会（AmericanAssociationofGynecologicLaparoscopists,AAGL）实践报告建议TCRA术后口服结合雌激素2.5mgd（联合或不联合孕激素使用）23个周期。一项前瞻性随机对照研究对比了2mgd和6mgd雌二醇对中重度IUA行TCRA
4、术后预防粘连复发的效果相当；一项回顾性队列研究也提示，4mgd和Iomg/d两种剂量戊酸雌二醇的术后宫腔粘连美国生殖学会（AFS）评分、受孕率和流产率差异均无统计学意义。目前证据均支持TCRA术后无需大剂量应用雌激素治疗。另有学者也对TCRA术后是否需要使用雌激素进行了探讨。一项研究表明，雌二醇无论血清水平的高低都会损害子宫内膜腺体的再生，促进间质纤维化，但在生理水平上却有利于子宫内膜的修复；最新一项前瞻性随机对照研究也表明，TCRA术后治疗组服用雌激素而对照组不服用，术后4周和8周分别进行宫腔镜二探和三探，结果表明，治疗组和对照组间的粘连复发率和月经改善率差异均无统计学意义。这些研究为TCR
5、A术后雌激素的使用提供了新的见解。另外，也有TCRA术前应用雌激素的报道，有研究提示TCRA术前应用雌激素可以降低术前AFS评分，缩短手术时间，但术后妊娠率无明显差别；Meta分析表明术前雌激素治疗可以改善宫腔镜2次检查时IUA的短期预后，而长期预后生育结局与对照组相似。现有文献均提示TCRA术前雌激素的应用有利于改善患者的治疗结局，但仍需要更严格的研究来评估其有效性。血管扩张剂常作为一种辅助手段来促进TCRA术后子宫内膜的修复。临床常用的血管扩张剂主要包括阿司匹林、枸椽酸西地那非和硝酸甘油等。阿司匹林联合戊酸雌二醇较单独使用戊酸雌二醇可进一步增加子宫内膜厚度、改善月经和AFS评分，并可通过转
6、化生长因子(TGF)-1-Smad2Smad3通路抑制子宫内膜的纤维化；一项前瞻性队列研究显示，TCRA术后口服阿司匹林可能促进IUA术后子宫内膜的生长和修复，但其对生殖预后的影响有待进一步研究。另外，枸椽酸西地那非可促进子宫内膜修复，再粘连发生率更低，并可显著提高中重度IUA患者的胚胎移植妊娠率。目前研究均提示血管扩张剂可增加子宫血流和子宫内膜厚度，但总体样本量偏小，血管扩张剂的应用为超说明书使用，临床应用需患者知情同意。尚有其他一些药物用于TCRA术后的辅助治疗。国内回顾性队列研究表明,TCRA术后辅以生长激素(growthhormone,GH)治疗可促进子宫内膜增厚，提高月经恢复率，有效
7、预防再粘连发生，有利于改善预后；中药可改善子宫内膜局部血液循环、增加子宫内膜厚度，一项随机对照研究表明，TCRA术后辅助宫腔灌注丹参结合中药口服可改善月经量，减少IUA的复发。GH和中药等药物的治疗效果和安全性尚需更多、更深入的高质量研究为临床提供依据。2生物屏障或材料生物屏障或材料主要包括羊膜制品和透明质酸及其衍生物，另外还包括粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colonystimulatingfactorzG-CSF)、防粘连膜(interceed)、壳聚糖、肠黏膜下层(smallintestinesubmucosa,SIS)、膀胱基质(urinarybladdermatrix,
8、UBM)和富血小板血浆(platelet-richplasma,PRP)等其他材料。羊膜制品主要包括新鲜羊膜和冻干羊膜。一项回顾性对照研究表明，TCRA术后在宫腔应用Foley球囊和宫内节育器的基础上，置入新鲜羊膜可以进一步改善患者的月经量，增加术后子宫内膜的厚度；重度IUA患者术后宫腔内放置新鲜羊膜制品能够显著降低术后AFS评分。但是由于自制新鲜羊膜存在质控难度大等问题，其临床应用受限，相比而言冻干羊膜更易临床推广应用，因其容易贴合宫腔、柔韧性好、操作可控性强，且可取得与新鲜羊膜类似的治疗效果。在IUA大鼠模型中，脱细胞冻干人羊膜材料移植在一定程度上可预防纤维化形成。一项前瞻性随机对照研究表
9、明，TCRA术后宫腔应用冻干羊膜可以减少IUA形成，改善月经量。而通过羊膜研制的可注射去细胞羊膜凝胶通过促进受损子宫内膜的再上皮化，为预防子宫内膜纤维化提供了新的选择；另有微粒化羊膜在IUA中可加速细胞增殖迁移、促进血管再生、减少炎性反应，但没有确切促进损伤子宫内膜修复的临床疗效，后续需开展进一步研究证实其安全性和有效性。总之，TCRA术后宫腔应用羊膜可以增加患者术后月经量，减少术后再粘连形成，但均未明显改善妊娠结局。透明质酸可以减少宫腔操作或手术后IUA的形成提高宫腔镜术后的妊娠率，其也是TCRA术后的二级预防措施。透明质酸具有流动性，在宫腔内注射后可以充分隔离创面，缺点是半衰期较短，易流出
10、宫腔影响治疗效果，因此，临床多用透明质酸凝胶来降低其流动性，延长在宫腔内停留时间，特别是自交联透明质酸钠凝胶，其在宫腔内停留时间更长，可以更好地预防粘连的复发。一项荟萃分析表明，透明质酸凝胶可以降低IUA的复发率，但对术后妊娠率没有显著影响；另一项随机对照研究分析了TCRA术后自交联透明质酸钠凝胶单独或联合节育器使用的效果，结果提示二者在降低AFS评分和提高临床妊娠率上无显著性差异；而有的随机对照研究却表明，应用自交联透明质酸凝胶似乎不能改善TCRA后IUA复发;在辅助生殖技术领域,中重度IUA患者术后应用自交联透明质酸钠凝胶可以改善子宫内膜质量和子宫容受性，从而提高体外受精/卵胞浆内单精子注
11、射（IVF/ICSI）和冻融胚胎移植（FET）后的临床妊娠率。结合文献研究可见，透明质酸可减轻TCRA术后宫腔炎性反应，抑制纤维细胞聚集等生物效应,减少IUA的复发，同时可以改善患者TCRA术后辅助生殖的妊娠结局。另外，还有其他一些新型生物屏障或材料用于IUA或TCRA术后再粘连的预防。有随机对照研究表明，TCRA术后宫腔内灌注G-CSF虽不能防止宫内粘连的复发，但可增加子宫内膜厚度，提高了患者的累积妊娠率和活产率；interceed多用于腹腔手术后粘连的预防，在TCRA术后的应用也有报道，一项回顾性研究提示，对于中重度IUA,interceed联合宫内节育器可减少TCRA术后粘连的复发。来自
12、猪小肠脱细胞基质的SIS,由于保存了生物活性因子和生长因子，在组织工程和临床应用中得到了关注，在IUA大鼠模型中，SIS可以显著增加子宫内膜厚度，缩小纤维化区域。UBM是一种来源于猪膀胱的细胞外基质，将UBM移植到IUA大鼠的子宫角后子宫内膜增厚，腺体增多,纤维化面积减小，提示可以促进子宫内膜的再生，改善子宫内膜的容受性。PRP治疗已逐渐应用于生殖领域，其可改善IUA动物模型子宫内膜的容受性，宫腔灌注PRP可以促进内膜生长和妊娠。也有研究将富血小板纤维(plateletrichfibrin,PRF)应用于子宫内膜修复,提示其可改善月经,增加子宫内膜厚度，降低AFS评分，提高TCRA术后妊娠率。
13、目前有关上述生物屏障或材料的临床研究还十分匮乏，尚需要更多的研究来证实其效果和安全性。3细胞治疗TCRA术后促进子宫内膜修复的细胞治疗方法方兴未艾，是近年来研究的热点，其所需细胞多为干细胞。干细胞是一类具有强大自我更新能力和多种增殖分化潜能的细胞，可分为胚胎干细胞(embryonicstemcelllESC)和成体干细胞(adultstemcell,ASC)ESC由于存在免疫排斥反应、致瘤性以及伦理等问题，临床应用受限；而ASC因分化方向可控、来源广泛、较易获取等优点在临床上得到了广泛应用。目前临床应用最广泛的ASC为间充质干细胞(mesenchymalstemcellzMSC),其可来源于骨
14、髓、脂肪、脐带、羊膜及月经血等组织。在大量动物实验和临床研究中，各类MSC均可不同程度地促进子宫内膜损伤修复和改善生殖预后。动物实验中，骨髓MSC可迅速促进新的子宫内膜腺体形成，降低纤维化面积率，上调子宫内膜雌孕激素受体表达，胚胎植入率和受孕率与正常子宫的大鼠相当；来源于月经血的子宫内膜MSC可增加子宫内膜厚度和微血管密度，明显加快受损子宫修复；脂肪MSC通过子宫联合腹腔注射的方式治疗IUA大鼠，可促进子宫内膜修复，联合雌孕激素治疗效果最佳；Zhang等给IUA大鼠尾静脉注射脐带MSCz发现可显著改善子宫内膜形态、提高妊娠率；人羊膜MSC移植可促进损伤后的子宫内膜再生。临床研究中，骨髓MSCx
15、月经血子宫内膜MSCx自体脂肪MSC治疗均可增加重度IUA或难治性IUA患者的子宫内膜厚度,提高术后妊娠率。近年研究发现，外泌体是MSC旁分泌活动的主要方式之一，其安全、稳定、多效，在促进损伤子宫内膜再生修复和抑制纤维化过程中，通过抑制上皮间质转化、促进子宫内膜细胞增殖和血管形成及参与免疫调控等方面来发挥重要作用。Zhao等通过腹腔注射脂肪MSC来源外泌体治疗IUA大鼠，结果显示其能促进子宫内膜修复与生育能力。骨髓MSC分泌的外泌体可通过miR-340减轻子宫内膜纤维化，也可能通过TGF-1Smad信号通路促进子宫内膜修复，其效果与骨髓MSC相似。但目前对外泌体的应用仅停留在动物实验或体外实验
16、阶段，尚无临床应用的报道，其应用于临床治疗IUA仍需更多的深入研究和探索。目前，干细胞治疗最常用的宫腔内灌注方法存在停留率和存活率低等问题，限制了其在临床的应用。近年来，越来越多的研究将干细胞或外泌体与胶原支架或水凝胶等生物材料以及组织工程材料相结合，有利于干细胞或外泌体更好地发挥作用，为重度和难治性IUA患者提供了新的治疗策略。一项I期临床试验证实，在复发性IUA患者中，将脐带MSC与可生物降解的胶原支架一起移植到子宫腔后3个月，子宫内膜平均厚度和最大厚度均增加，而AFS评分降低，后续随访的26例患者中有10例妊娠；有研究在IUA大鼠模型中用水凝胶包裹骨髓MSC和维生素C并将其置入子宫，可以
17、促进损伤部位内膜的生长；另有研究将大鼠子宫源性细胞作为细胞片移植到切除的大鼠子宫内膜部位，证实了子宫内膜的再生。还有研究使用3D生物打印设备构建了多孔网格型人诱导多能干细胞衍生的MSC水凝胶支架，不仅促进了子宫内膜组织形态学的恢复以及子宫内膜细胞和内皮细胞的再生，而且还改善了子宫内膜容受性功能指标。4物理治疗近年来，物理治疗尤其是低频神经肌肉电刺激(neuromuscularelectricalstimulationzNMES)应用于IUA以促进子宫内膜的修复。NMES又称经皮穴位电刺激，是一种源自针灸疗法的技术，它可通过刺激盆腔肌肉神经，促进子宫内膜和子宫肌层的血液循环，刺激子宫内膜的生长，
18、增加子宫内膜的厚度，改善子宫内膜容受性。小样本前瞻性研究表明，中重度IUA患者在手术后每日辅以盆底NMES治疗2个月，可以有效降低IUA的术后复发率,对促进血管生成,增加子宫内膜厚度有显著疗效；另有研究同样提示TCRA术后辅以NMES可明显提高患者的治愈率、月经恢复率和子宫内膜厚度。但物理治疗仍需要大样本随机对照研究来验证其效果及安全性；盆底电生理治疗促进子宫内膜修复的作用机制、最佳参数及使用频率也需进一步探讨。5物理屏障TCRA术后在宫腔放置物理屏障可阻隔粘连分离面，减少术后IUA的复发，其主要起到支撑引流作用，减少炎症形成，辅助促进子宫内膜修复。2015年宫腔粘连临床诊疗中国专家共识指出，
19、TCRA术后再粘连的预防措施较多，但多为单中心、小样本量报道，缺乏大样本量、随机对照研究的结果。近年来也有一些随机对照研究，多为不同物理屏障间或是放置时间长短对治疗结局的影响，结果显示各种物理屏障对患者后续妊娠率的提高并无明显差异；而TCRA术后宫内放置物理屏障24周预防粘连复发的效果优于短期放置，贴合宫腔的球囊或支架防粘连效果更好；但对于严重粘连患者，延长放置物理屏障的时间并不能更好地防止宫内再粘连、改善月经或提高妊娠率。球囊的另类用法同样可用于TCRA术后以减少再粘连的发生。一项随机对照研究表明，在TCRA术后第2周和第6周采用球囊扩张法，在第8周时宫腔镜评估，球囊扩张组患者较对照组的整体
20、粘连率显著降低，月经量明显增加。也有学者考虑到宫腔大小存在差异，用自制可裁剪硅胶片来预防TCRA术后再粘连的形成,也取得了较好的治疗效果。总之，子宫内膜损伤修复既有口服雌激素、阿司匹林和中药等药物治疗方法，也可局部应用羊膜及透明质酸等生物材料来降低TCRA术后的粘连复发率，促进子宫内膜修复，改善月经和妊娠结局。但对于重度、难治性和复发性IUA患者，子宫内膜再生困难、粘连复发率高和妊娠率低仍是临床面临的重大难题。随着再生医学与组织工程的发展，干细胞、外泌体联合生物材料和组织工程材料以及物理治疗等各种新型治疗方法不断探索研究，显示出了巨大潜力，但目前仍均处于探索阶段，相关机制还未完全阐明，相关研究均处于动物实验、临床前研究或早期临床试验阶段，仍然面临着许多问题，尚缺乏大规模临床研究证据的支持，其安全性和有效性仍需要进一步研究。（参考文献略）
