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1、血清学产前筛查报告单解读,施选性2013-4-17,产前筛查无创基因产前筛查妊娠期甲减筛查妊娠期糖尿病筛查,产前筛查定义,通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些怀疑有先天畸形和遗传性疾病胎儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断。其中对母血清中的特异性标志物进行筛查的方法，称为母血清产前筛查(Maternal Serum Screening,MSS)。通过该项检测可以筛查出21三体、18三体、13三体和神经管畸形儿，由于主要筛查21三体(唐氏综合征)，又称唐氏综合征筛查。,筛查申请单填写信息,筛查申请表必须提供足够的信息，具体内容包括：孕妇姓名、出生年月日、地址、联系方式、体重、种族
2、、末次月经日期、采血日期。胎龄（如果月经规则可以根据末次月经确定胎龄，如果月经不规则则用B超测定确定胎龄）、单胎或多胎妊娠、本次妊娠情况（致畸物接触史、用药史等）、是否有胰岛素依赖性糖尿病、是否吸烟、神经管缺陷和染色体异常的过去史和家族等。,孕妇采血前要求,空腹采血。抽血前保持放松，不可过分紧张。抽血前休息15分钟采血前患者不要服用影响检查的结果的药物(如激素类保胎药) 。孕妇有肝功异常不适合做产前筛查双胎及多胎不适合做产前筛查严重溶血、脂血标本原则上不能使用，应重新采血。标本容器应标明样本编号（唯一编号）和病人姓名。,孕妇年龄与先天愚型的发生率有下列关系：,20岁 25岁 30岁 35岁 3
3、8岁 40岁 42岁 45岁 1/1400 1/1100 1/1000 1/350 1/175 1/100 1/65 1/25,(一)出生时发病率：,唐氏综合征占受孕人数的1%，大多数在早期发生自然流产。新生儿中唐氏综合征的发病率约为1/700-900，男性患儿多于女性。,四、产前筛查中的孕妇血清标记物,筛查的指标有AFP、free-hCG、uE3、PAPP-A、SP1、抑制素-A。筛查方法大体上分为孕早期筛查和孕中期筛查。,一、甲胎蛋白,AFP是胎儿血清中最常见的球蛋白，其结构和功能类似于白蛋白。早孕期由卵黄囊产生，晚孕期胎儿肝脏大量产生。胎儿上皮完整时，少量的AFP从胎儿泌尿道排入羊水中。
4、非孕妇的血清中可以发现很少量的AFP。孕妇血清中的AFP在早、中孕期逐渐增加，大约在孕2832周时达到相对稳定期。当胎儿出现开放性神经管缺陷或腹壁缺陷时，羊水和母体血清中的AFP显著升高。,一、甲胎蛋白（AFP),母体血清AFP筛查最初用于开放性神经管缺陷的诊断。大多数有开放性神经管缺陷胎儿母体血清AFP高于2.0MoM。唐氏综合征的母体AFP低于1.0 MoM。并多在0.470.86MoM之间。一般来讲，AFP需同时结合其它检查，对筛查唐氏综合征才有意义。,二、 free-hCG,hCG是由和二聚体的糖蛋白组成。亚单位为与LH、FSH、TSH的亚单位氨基酸序列几乎完全相同。亚单位是hCG所特
5、异的。完整的hCG全部是由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生。在妊娠的前8周增加很快，以维持妊娠。在大约8周以后，hCG逐渐下降，直到大约20周达到相对稳定。孕妇血清中的hCG主要以完整形式存在，游离-hCG占总hCG的1%8%。,free-hCG,在血清中free-hCG是敏感性最高的标记物。唐氏综合征在孕814周时、游离-hCG，为1.79MoM。在Dovn综合征中有(84.6%)的孕妇总hCG2.5 MoM。 唐氏综合征胎儿的母体血清hCG升高,其它筛查标志物,游离雌三醇(uE3)PAPP-A SP1抑制素-A(inhibin-A),测定PAPP-A意义,当自然流产、异位妊娠、胎儿生长迟缓(IU
6、GR)、胎死宫内时，母血PAPP-A呈低值，可与胎盘功能不足使其合成减少有关。在早孕期间(814周)低水平PAPP-A是筛查唐氏综合征的较好指标，单独检测阳性检出率可达66%，假阳性率为5%，PAPP-A作为孕早期筛查血清标记物首选。双胎妊娠母血PAPP-A明显升高，有助于早期诊断。,测定SP1意义,当末次月经不确定时，测定母血SP1可以确定胎龄和预产期，也可用于双胎妊娠的早期诊断。当自发性流产、IUGR、先兆子痫、异位妊娠和妊娠滋养细胞疾病、死胎宫内时，SP1较正常妊娠低。,(五)抑制素-A(inhibin-A),在孕1012周时增加并达到高峰， 孕1525周保持恒定，到妊娠晚期是再次升高，
7、足月时达最高水平。胎儿患唐氏综合征时抑制素-A则升高。,唐氏综合征筛查的常用术语,一、标志物,用于区分正常和非正常情况的生化方法和其他测量方法，标志物在正常情况和非正常情况下是不同的。,(二)正常中位数的倍数（MoM）,由于各个实验室报告的数值不同，所以，所有实验室均以正常人群中位数的倍数(multiple of the unaffected population median, MoM)作为检验结果的标准。由于产前筛查标志物的水平随孕周的增加会有很大的变化，因此必须转化为MoM，使其标准化，便于临床判断。在正常的人群中为1.0 MoM。,(三)检出率(detectable rate,DR),
8、通过筛查阳性结果检出的病例占所有病例的比例,(四)假阳性率(FPR),正常人群中筛查为阳性结果所占的比例。检出率和假阳性率反映了一种测试方法其区分能力的大小，并且受截断值的影响很大。如果降低截断值会同时提高检出率和假阳性率。,(五)风险率(risk rate,RR),在唐氏综合征筛查中，风险率是以1：n的可能机率表示的，即在n个正常新生儿中，会有一个患儿。唐氏综合征筛查结果中包括2种风险率，一种是基于年龄的风险率，一种是基于生物化学/物理指标再加年龄因素的风险率。,(六)筛查截断值(cut off),用以区别高风险和低风险人群的一个风险数值。截断值的调整将会得到不同的检出率和假阳性率，通常国际
9、上将截断值的假阳性率确定在5-8%之间。当截断值为1/500，大于1/500为高危人群，小于1/500为低危人群。此时，唐氏综合征检出率为85%，假阳性率10%左右。加大截断值，高危人群小，检出率相对减少，如截断值为1/250，则检出率为65%。也就是说，加大截断值，会使更多的唐氏儿漏在低危人群中。,颈部半透明厚度(nuchal translucency,NT),(一)颈部半透明厚度(nuchal translucency,NT)：胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透亮厚度，为NT。探测时切勿将羊膜误作为胎儿皮肤。孕10-14周时胎儿NT增加(3mm)与胎儿三体风险率增加呈正相关
10、。,七、多指标联合筛查的临床应用,在临床单项指标筛查应用过程中，大都存在着检出率低、假阳性率高等问题。联合筛查可以弥补这些缺陷。包括血清学指标、准确的超声检查以及详细的孕妇信息(年龄、体重、孕周、胎儿数目、标本采集时间等)，通过标准化数学统计软件，计算出筛查风险值，从而提高检出率，降低假阳性率。分为孕早期筛查(1013周)和孕中期筛查(1419+6)，早中期联合筛查。,(一)孕早期筛查,1.PAPP-A+free-hCG：孕1013周时测定PAPP-A及free-hCG，唐氏综合征的检出率大约为65%，假阳性率为5%,是孕早期筛查DS的最佳组合。2.NT+PAPP-A：孕1013周NT2.5
11、mm和低PAPP-A水平的染色体异常检出率为39%，假阳性率为2%，3.抑制素-A+free-hCG：抑制素-A结合free- hCG DS的检出率为30.3%，假阳性率为5%。,(二)孕中期筛查,采用AFP、-hCG的二联组合筛查。是较好的组合。孕1519+6周时进行筛查，唐氏综合征的检出率 6575%，用于高龄孕妇检出率更高。AFP（MoM）0.45-0.67。-hCG（MoM）2.5时、唐氏综合征检出率更高。,孕早中期联合筛查,NT、hCG和AFP：在孕1014周时测定NT，在孕1520周时测定hCG、AFP，唐氏综合征的阳性检出率为87%。,八.高危孕妇的处理,筛查前应让孕妇及家属知情
12、同意，讲明检出率和假阳性率的意义以及可能羊水穿刺的风险。一般将风险率1/270为高危人群，应提供遗传咨询，建议行羊水穿刺，作染色体检查。因各种原因错过羊水穿刺时机者，可以考虑脐带穿刺。,无创产前基因筛查,一、孕妇外周血中存在胎儿DNA,来源：1 胎儿细胞通过胎盘渗透到母血中，被母体免疫系统破坏，胎儿DNA残留下来；2 胎儿细胞凋亡；3 胎盘滋养层细胞的凋亡基本特点：1 含量有一定的变化规律。妊娠第5周开始可检出胎儿游离DNA，随着孕周增加而增加，存在个体差异，平均浓度7.5%。2 分娩后短时间内消失，平均半衰期为16.3min (4-30min)， 2h就无法检出。前次妊娠情况不影响再次妊娠检
13、测结果。3 DNA片段较小，平均166bp左右。常规技术很难检测。,二、技术原理、特点,通过采集5 ml孕妇外周血，提取其中游离DNA采用第二代高通量测序技术进行测序，通过生物信息分析，得出胎儿患“染色体非整倍体”的风险率。检测范围：可以用于检测21、18、13等染色体非整倍体。可作为一种产前筛查技术，极低的假阳性率，大幅降低创伤性产前诊断比例，缓解临床压力。,三、统计模型,母亲Chr 21:95X2=190,胎儿 Chr 21:5X2=10,母血中总的Chr 21=190+10=200,母亲Chr 21:95X2=190,胎儿 Chr 21:5X3=15,母血中总的Chr 21=190+15
14、=205,母亲怀有健康胎儿,母亲怀有21-三体胎儿,统计获得t值和L值,GC校正二元假设统计分析,四、适应症,所有希望进行21、18、13-三体产前筛查的孕妇孕妇年龄达35岁或以上的高龄孕妇，拒绝做羊水穿刺者孕早、中期血清筛查21三体高危者孕早期超声提示胎儿异常有穿刺禁忌症孕妇(胎盘前置、流产征兆、感染乙肝、HIV、TP等)IVF、习惯性流产及其他原因“珍贵儿”妊娠12周以后都可进行检测，最佳检测孕周为12-24周,五、技术局限性,平衡易位和嵌合体使用本方法检测有一定困难多胎妊娠不适合进行该项检测孕妇本人为“染色体非整倍体”患者，不适合进行该项检测夫妇双方或一方为染色体结构异常者不适合进行该项
15、检测孕妇前期接受过异体输血、移植手术、干细胞治疗等，会引入外源DNA，影响检测结果,六、样品要求,全血样本量：5 mL采血管：EDTA抗凝管样本标识：血液采集后，在样本采集管上标明孕妇姓名、年龄及孕周。,妊娠糖尿病筛查,妊娠糖尿病定义,妊娠后首次发现或发病的糖尿病，称为妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus，GDM）。妊娠期糖代谢的主要特点是葡萄糖需要量增加、胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足。其处理原则为维持血糖正常范围，减少母儿并发症，降低围生儿死亡率。,GDM筛查和诊断的意义,GDM早期诊断意义重大，通过及时、有效积极的治疗可以使巨大儿发生率下降。减少产伤和
16、刨宫产，减少新生儿低血糖的发生。使GDM的母婴围产死亡率接近人群平均水平。,诊断标准,GDM诊断标准 糖尿病合并妊娠诊断准,GDM的诊断标,多数GDM孕妇无明显自觉症状，空腹血糖也正常，因此，妊娠期仅依靠空腹血糖检查，容易导致GDM漏诊。为了及时诊断出GDM的患者，孕期应对所有糖尿病孕妇进行糖筛查试验。目前常用的筛查方法为50克葡萄糖负荷试验(Glucose challenge test ,GCT)。,糖尿病合并妊娠的诊断标准,妊娠钱已确诊为糖尿病如果妊娠前未曾进行血糖检查，有以下表现也可考虑孕前有糖尿病。 1、早孕期出现多饮、多食、多尿，体重不升或下降，甚至出现酮症酸中毒，伴血糖升高。 2、
17、妊娠期两次或两次以上空腹血糖5.mmol/L,妊娠20周前，空腹血糖(Fasting blod glucose,FBG)达到或超过7.0mmol/L,50克葡萄糖负荷试验,（2）糖筛查试验：在妊娠24-28周；随意口服50g葡萄糖，服用方法：200ml水加入50克葡糖糖粉，5分钟内服完。1小时后测静脉血糖值。血糖值7.8mmol/L为糖筛查异常，应进一步行葡萄糖耐量试验（OGTT）。（3）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：孕期采用的诊断标准尚未统一。目前我国采用葡萄糖75g的OGTT。诊断标准：禁食8-14小时后，查空腹血糖，将75g葡萄糖融于200-300ml水中5分钟内喝完，之后分别于1、2
18、小时抽取静脉血，检查血浆葡萄糖值，3个时点正常值分别为5.1、10.0、8.5mmol/L。其中有1项或1项以上超过正常值，可诊断为GDM。（4）空腹血糖测定2次或2次以上空腹血糖5.8mmol/L，可诊断为GDM。,口服葡萄糖耐量试验（OGTT),GCT 1小时血糖7.8mmol/L者，应进一步行75克葡萄糖耐量试验（OGTT）。明确GDM的诊断。如果GCT 1小时血糖11.2mmol/L者，首先复查FBG ,两次FBG5.8mmol/L即可确诊为GDM,不应在做OGTT实验GCT 1小时血糖11.2mmol/L者，FBG正常者 应进一步行75克葡萄糖耐量试验（OGTT）。明确GDM的诊断。
19、,GDM的诊断,妊娠期两次或两次以上FBG5.8mmolL.l,或OGTT四项值中两项达到或超过下述标准即可确诊为GDM.OGTT空腹及餐后1、2、3小时血糖分别为5.6、10.3、8.6、6.7mmolL.4项中有1项上限值或第2小时在6.7-9.1mmolL之间，诊断为葡萄糖奶量减低（ICT).,妊娠期GDM发病风险评估,具有下列高危因素者应尽早进行血糖监测：明显肥胖GDM病史明确的糖尿病家族史如初次筛查未发现GDM应与妊娠24-28周复查。,低危妊娠妇女,符合以下全部特征不需要血糖筛查年龄25岁妊娠前体重正常GDM低发病率种族一级亲属未发现糖尿病无糖耐量异常实史无妊娠不良结局史,危险因素
20、筛查时间,危险因素纠介于高、低危之间者应与妊娠24-28周进行筛查妊娠期两次或两次以上FBG5.8mmol/L,或两次任意血糖11mmol/L,可确诊GDM.,对中等或高危妊娠妇女进行评估,一步法：直接行诊断性口服葡萄糖耐量试验（OGTT)而不做血糖筛查。先行糖筛查（GCT)即口服50g葡萄糖1小时后测血糖浓度，都血糖超过界值的妊娠妇女进行OGTT试验。采用界值7.8mmol/L可检出80%的GDM;采用界值7.2mmol/L可检出90%的GDM。2中方法均以OGTT试验为诊断基础。,GDM的筛查合适的时间,孕24周以后应尽可能及早对孕妇进行50g OGT筛查，以便能有充分时间对异常患者进行治疗尤其对有高危因素的人群更应予以重视，必要时重复筛查。,GDM的高危因素,既往有流产、死胎、畸胎巨大儿、新生儿不明原因死亡史等肥胖（体重指数0.24）既往有糖尿病史糖尿病家族史孕期反复霉菌性阴道炎史孕期间断两次发现糖尿年龄30岁妊娠次数3次,
