三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)ppt课件.pptx

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1、三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,乳腺癌的分子分型（2000）,Chareles M. Perou et al. Nature 2000; 406: 747-752,通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特

2、征，将乳腺癌分为5个亚型：导管A型（Luminal A）导管B型（Luminal B）Her-2过表达型（Her-2 overexpression）基底样型（Basal-like，BLBC）正常型（Normal-like）,a Ki67的截点“可能变化”b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,乳腺癌的分子分型（

3、2011）,St. Gallen共识：乳腺癌首次被分为不同的亚型（根据蛋白分子表达）,Triple negative andbasal-like,Basal but not triple negative 15-40% 是ER+, PR+ 或 HER2+,Triple negative but not basal,Clinical assay(IHC),Genearrays,ER- / PgR- / HER2-,三阴性乳腺癌(TNBC)的概念,ER/PR 阴性：IHC 检测 1%的肿瘤ER/PR阳性表达HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测0/1+/2+,Leslie K. et al

4、. Adv. Anat. Pathol. 2007; 14: 419-430,HER2-enriched:包含HER2及TN型无表达的可能 存在激酶突变Basal-like:TN中的75%基底细胞样：CK5/6/1750%P53突变高增殖：Ki-67 RB和P53缺失BRCA 1突变Claudin-low:均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮间质转化(EMT)的特征,TNBC含多种分子亚型,Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):6170.,高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67对铂类药物敏感,TNBC的6种亚型,富含EMT和生长

5、因子途径基因，对mTOR和abl/src抑制剂敏感,高表达AR，对bicalutamide敏感,高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因大量与侵袭有关的免疫细胞浸润,BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, mesenchymal stemlike; LAR, luminal androgen receptor,J Clin Invest-2011-121N7-2750-67,占所有乳腺癌病理类型的 10%17%30%的TNBC可发展为转移性乳腺癌多发生于绝经前年轻女性(50岁

6、)TNBC的平均诊断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌为58岁尤其是非洲裔美国妇女50岁以下非洲裔美国妇女的发病率甚达39%白种人则仅为16%,TNBC流行病学,Anders CK, Carey LA. Clin Breast Cancer. 2009; 9(s2): S73-S81; Rody A, et al. Breast 2007; 16:235-240. Dent R, et al. Clin Cancer Res, 2007; 13:44294434; Carey LA, et al. Race, JAMA. 2006; 295(21):2492-2502.,TNBC临床特征：复发风

7、险,首次复发后生存: TNBC 9mo,非TNBC 22mo TNBC在前5年中远处复发风险较非TNBC显著增高,Foulkes W.D. et al.N Engl J Med 2010;363:1938-48.,TNBC临床特征: 转移部位,Foulkes W.D. et al.N Engl J Med 2010;363:1938-48; Smidet al. CCR 2008,Luminal BLuminal AHer2“Normal”Basal-like,TNBC更易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助

8、化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,TNBC新辅助化疗,Liedtke C. et al. J Clin Oncol. 2008: 26(8): 1275-81.,对新辅助化疗敏感，虽然pCR高，但总体预后差,1118例患者接受 T-FAC方案,TNBC新辅助化疗,Liedtke C. et al. J Clin Oncol. 2008: 26(8): 1275-81.,新辅助化疗后未达到pCR，则预后较其它类型差,PrECOG 0105： 研究设计,初诊断 I-IIIA期 (MRI T1cm) 三阴性 (ER/PR5%，

9、 HER2阴性) 或 BRCA1/2突变,健择：1000 mg/m2，D1、8卡铂：AUC 2，D1、8Iniparib：5.6 mg/kg， D1、4、8、11每21天为一周期，共6周期,手术评估病理完全缓解,首要终点： 病理学完全缓解（pCR）在乳腺和腋窝均不存在浸润性癌次要终点： MRI显示的放射影像学反应率 保乳情况 安全性 基因表达和基因拷贝数与疗效的相关性,N=80,NCT00813956,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,病理学缓解评估方法,残余肿瘤负荷（RCB）指数设计RCB指数

10、以根据pCR/ 未pCR进行分层变量包括：瘤床面积（mmmm）总体细胞数量 %原位癌比例阳性淋巴结数量最大腋窝转移直径（mm）,RCB0：pCRRCB I：微小残余病灶RCB II：中等残余病灶RCB III：广泛残余病灶,Symmans F, et al. JCO 2007, 25:4414-4422；Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,有缓解,无缓解,www.mdanderson.org/breastcancer_RCB,Propotion Free of Distant Relapse,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,分子

11、亚型分布,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,PrECOG 0105研究：pCR（ITT人群）,*1例BRCA1 突变患者为双侧三阴性乳癌且双侧乳腺均达到pCR,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,三阴性乳腺癌亚组的病理缓解率,有缓解,无缓解,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,研究达到首要终点，ITT人

12、群的pCR率36%因本研究未进行随机设计，无法评估Iniparib治疗的相对疗效三阴及BRCA 1/2 突变乳腺癌患者pCR率56%不同三阴性亚型的缓解率不同11/14（79%）免疫调节（IM）亚型的患者有缓解雄激素受体（LAR）亚型患者均无缓解间充质样干细胞（MSL）亚型患者完全缓解,Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003.,TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib,PrECOG 0105研究：研究结论,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC

13、的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,晚期TNBC的治疗：蒽环类与紫杉类,因对ER-晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期TNBC的一线治疗，但发现对TNBC的疗效欠佳,蒽环类及紫杉类对晚期TNBC的平均化疗有效期 (n=111),Kassam F, et al. Clin Breast Cancer 2009; 9:29-33. Andr1 F. et al., Ann Oncol 23 : vi46vi51, 2012,疗效欠佳的原因这两类药物通常用于辅助或更早阶段，缺乏晚期应用数据大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应原发或继发耐药,单中心、开放性、II期临床研究,健择/卡铂治疗蒽环

14、、紫杉类耐药的转移性TNBC,Maisano R. et al., J Chemother.2011Feb;23(1):40-3.,N=31健择 1000mg/m2 IV d1,d8卡铂 AUC=5 IV d1 q21d,(Max)6周期,18岁女性患者组织学/病理学确诊转移性乳腺ER、PR(1%)、HER2阴性RECIST标准有临床或影像学可测量病灶既往接受蒽环、紫杉类新辅、辅助或晚期化疗1个可测量的病灶ECOG PS=2器官功能良好,主要终点：缓解率次要终点：TTPOS治疗相关毒性反应,晚期TNBC的治疗：健择/卡铂,中位随访34个月(12-60个月),Maisano R. et al.,

15、 J Chemother.2011Feb;23(1):40-3.,晚期TNBC的治疗：健择/卡铂,多中心随机化期研究,健择1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡铂 AUC 2, IV,d1,8 Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组,IV期三阴性乳腺癌ECOG PS 0-1允许稳定的CNS 转移灶存在之前接受过0-2次化疗根据之前接受化疗情况进行分层 一线 二/三线,共同主要终点：OS , PFS（到达其中任何一个终点都视为研究结果阳性）次要终点：ORR，安全性，耐受性,GCI组药代动力学,疾病进展后允许交

16、叉至GCI组,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,健择/卡铂联合Iniparib 治疗晚期TNBC,晚期TNBC的治疗：健择/卡铂,与GC组相比，GCI组不能显著延长PFS和OS(ITT人群),OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,晚期TNBC的治疗：健择/卡铂,2013NCCN指南更新：新增健择联合卡铂作为复发或转移性乳腺癌一线治疗方案,2013NCCN.V2. BINV-O,Koshy N, et al. The Breast 2010; 19:246-248.,主要终点：PF

17、S次要终点：OS,入组患者：至少接受过一个以上化疗方案的转移性乳腺癌患者,单中心回顾性研究：GP方案三、四线治疗晚期TNBC患者,晚期TNBC的治疗：健择/顺铂,GP一线治疗TNBC患者：中国II期研究,研究结论： 健择/顺铂一线治疗转移性三阴性乳腺癌患者具有显著的活性，耐受性良好，在中国值得作为进一步开展III期研究的基础,Wang ZH, et al. ASCO 2010 Abstr.#1100；Wang ZH, et al. SABCS 2011 . #P5-19-06.,晚期TNBC的治疗：健择/顺铂,2014年ESMO报道期试验 CBCSG 006：GP vs. GT,Clinica

18、lTrials.gov: NCT01287624.,每周期21天,18-70岁女性患者组织学确诊为三阴性复发或转移性乳腺癌既往未接受一线治疗;紫杉醇新辅/辅助治疗6个月1个可测量的病灶(RECIST)ECOG PS1足够骨髓、肝肾功能生存期预计超过12周既往无严重的心、肺、肝、肾疾病,治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价,GT 组紫杉醇 175 mg/m 2 (3 hr) D1健择 1250 mg/m2 )D1,8,GP 组健择 1250 mg/m2 D1顺铂 75 mg/m2 (3 hr) D1,主要终点：PFS次要终点：ORR，OS, 安全性,晚期TNBC的治疗：健择/顺铂,S

19、tatistical Assumption,Sample size caculation:211; Final patients number:232(drop out rate=10%)A 1:1 randomization scheme.=0.20; =0.05, power=80%6.2 month mPFS for GP arm, 5.2 month mPFS for GT arm; =0.83A non-inferiority margin of 1.20Recruitment time: 24 month, follow-up time: 12 month.,Gemcitabine

20、 with cisplatin or paclitaxel as first-line treatment for mTNBC,Hu X et al. 360PD. ClinicalTrials.gov: NCT01287624.,ORRs: 67.9% (76/112) vs. 50.4% (58/115), P= 0.008mPFS, 232 vs.194 days, P= 0.009; HR 0.692, 95%CI 0.523-0.915mOS, 672 vs.556 days, P= 0.611,Safety,* and # indicate P value of less than

21、 0.05 and 0.01, respectively. Hu X et al. 360PD. ClinicalTrials.gov: NCT01287624.,Hematological,Non-hematological,Conclusion,GP regimen is better than GT regimen in terms of objective response and PFS, which met our primary endpoint. The toxicity profile of the two regimens was different without any

22、 unexpected findings.,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,TNBC的相关信号通路和靶点,Crown J. et al. , Ann of Oncol 23(supplement 6):vi56-vi 65.,RIBBON-2研究：贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC的疗效,紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w；175 mg/m2 d1,8, q3w；多西他赛75-100 mg/m2 d1,8 q3w健择1250

23、 mg/m2 d1,8 q3w卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w或10mg/kg q2w),分层因素：化疗方案从诊断到第1次进展时间ER/PR状态,Brufsky A.,et al. Breast Cancer Res Treat 2012 Mar 14.,治疗直至疾病进展；进展后允许两组交叉,晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗,RIBBON-2亚组分析：159例(23%)TNBC患者，两组基线平衡,Brufsky A, et al. Breast Cancer Res Treat 20

24、12 Mar 14.,晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗,n=30，其中TNBC13例 (44.8%)给药方式主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、安全性,1例患者不符合入组标准，未纳入分析,单中心、开放标签的II期研究健择/nab紫杉醇联合贝伐单抗一线治疗,Lobo C, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:427-435.,晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗,a 根据RECIST，病灶缩小30%,Lobo C, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 123:427-435.,晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗,T

25、BCRC 001研究：卡铂联合西妥昔单抗治疗TNBC,多中心、随机II期临床研究,Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009.,晚期TNBC的靶向治疗：西妥昔单抗,西妥昔单抗联合卡铂使患者疗效轻度提高,PR在一、二、三线治疗中无差异,肿瘤缓解情况,Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009.,西妥昔单抗获益人群可能为：B-晶状体蛋白(CRYAB基因)低表达、PTEN高表达、KRAS表达缺失的BL乳腺癌,晚期TNBC的靶向治疗：西妥昔单抗,晚期TNBC的靶向治疗：PARP-Is,Plummer R BCR 2011 vo

26、l.13(4) pp.218,概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,TNBC的异质性,Pal et al. Breast Cancer Res Treat. 2011; 125(3): 627636. J Clin Invest-2011-121N7-2750-67,TNBC的未来：生物标记物对治疗的预测作用,Crown J. et al. , Ann of Oncol 23(supplement 6):vi56-vi 65.,DNA甲基

27、化抑制剂5-氮杂胞苷地西他滨组蛋白去乙酰化抑制剂恩替诺特伏立诺他帕比司他,Vered Stearns SABCS 2011,TNBC的未来：表观遗传调节剂,TNBC的未来：相关信号通路和靶点,Crown J. et al. , Ann of Oncol 23(supplement 6):vi56-vi 65.,正在进行中的药物II/III期临床研究,Crown J. et al. , Ann of Oncol 23(supplement 6):vi56-vi 65.,TNBC的未来：相关信号通路和靶点,TNBC 相关发表文献 (PubMed),概 要,三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 三阴性乳腺

28、癌(TNBC)的治疗 TNBC的新辅助化疗 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 晚期TNBC的治疗：靶向药物 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 总结,总 结,三阴性乳腺癌的分子分型TNBC是经过IHC 检测 ER- / PgR- / HER2- ，包含多种分子分型预后差，易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移三阴性乳腺癌的治疗现状TNBC对新辅助化疗敏感，即使达到pCR，复发风险高对于三阴性和BRCA1/2突变型早期乳腺癌，Iniparib/健择/卡铂新辅助治疗pCR达38%，亚组分析显示：MSL亚组全部缓解，LAR亚组无缓解，IM亚组部分缓解晚期TNBC治疗尚无统一标准，健择联合铂类在占有重要地位。2013NCCN指南新增GC方案；期待中国多中心III期试验的结果进一步证实GP一线治疗TNBC三阴性乳腺癌的未来根据TNBC的异质性、分子亚型、生物标志物、表观遗传特征、相关信号通路靶点探索更多TNBC个体化治疗路径,谢 谢！,