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1、薄膜包衣技术,MEMBRANE-COATING TECHNIQUE,薄膜衣片,糖衣片,片剂包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光,一、概述,1、定义 将聚合物溶液或分散液均匀涂布在片剂、胶囊剂、微丸剂、颗粒剂等固体制剂表面，形成数微米厚的塑性薄膜层2、作用 稳定、避光、掩臭、减少刺激性、延缓或控制药物释放、改善外观等,3、发展 20世纪40年代开发 1954年，第一个薄膜包衣片(Abbott公司) 20世纪90年代中期，在我国引起的重视并迅速推广 现已广泛用于片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂 （吸湿性强、易开裂、易褪色的中药片剂）,4、特点时间短，速度快，药物受热影响小，有利于提高质量包衣料用量少
2、，包衣层薄，包衣片重量无明显增加 可以包制各种异形片，不影响刻字标记 防潮、避光、隔绝空气，增加药物的稳定性控制药物的释放部位和速度，减少毒副反应,5、包衣机理物芯运转，将包衣溶液或混悬液的雾滴喷射到物芯的外表，通过接触、铺展、液滴间的相互接合，在物芯的表面形成一层衣膜溶剂及物芯之间：溶剂对物芯的渗透+溶剂的蒸发。当蒸发量恒定，且与喷入量相等时，包衣过程达到平衡,二、常用材料,1、种类HPMC（首选，欧巴代）PEG（对热敏感，与HPMC、CAP等混用）CAP（肠溶型）AEA（防潮性好，与HPMC混用）丙烯酸酯类（胃溶型I、IV、肠溶型II、III）EC（疏水性，与水溶性配伍调节释药速度）,2、
3、研发pH敏感（pH4.0十二指肠释放）预混包衣料（将多种辅料按一定的配比，以一定的生产工艺预先混合均匀，作为一个整体使用。由成膜剂、增塑剂、辅助添加剂和着色剂构成，其中以水为溶剂的胃溶薄膜包衣预混辅料最为普及。均匀，整体，易雾化，成膜快）全水性包衣料,三、包衣工艺,1、设备传统包衣锅、高效包衣机（主要）、流化床 2、操作先预热，再将物芯置入，启动排风及吸尘装置，同时用热风预热物芯，使物芯受热均匀，并吸掉吸附于素片上的细粉。开启压缩泵，调节好风量及流量，将已配制好的包衣材料溶液均匀地喷雾于物芯表面，同时采用热风干燥，使物芯表面快速形成平整、光滑的表面薄膜,四、常见问题及其解决方法,1、影响因素素
4、片质量（硬度、表面）包衣液质量（黏度、配伍）设备、工艺因素（锅温、喷量、喷雾质量、转速 ）,2、常见问题及其解决片粘连与起泡 原因：喷雾与干燥不平衡、包衣液黏度过大、滚动速度不够 解决：调整喷雾及干燥速度、包衣液黏度、合适的转速及促进挡板,表面粗糙与皱皮 原因：片芯粗糙、包衣液粘度大、操作（雾化、干燥） 解决：改善片芯质量、调整包衣液处方、操作条件架桥现象 原因：表面刻字 解决：调整包衣液处方（低分子量高粘附力者，增塑剂，增加溶剂量降低粘度）及操作条件（升温，减慢喷雾速度）衣膜色泽不匀 原因：包衣锅转速太慢或混合效率差，色素或染料的浓度过高或固体含量过高，或者包衣液的喷速过快，片床温度过高，片
5、子粘连，片形状不合适等 解决：针对性解决,衣膜破裂、磨损、剥离 原因：片芯质量、包衣操作、包衣液性质 解决：针对性解决其它 衣膜表面有针孔（避免卷入空气） 衣膜表面出现“喷霜”（降低温度、提高雾化效果、缩短喷程）,五、质量评定,1、厚度显微图像测量法、近红外光谱快速测定法、增重法 2、颜色三色色度计 3、包材利用率包材利用率= (包衣后重量包衣前重量) +包衣前重量水分损耗率 / (包衣前重量理论增重量% ),六、应用,1、在缓控释制剂中的应用 胃漂浮型、脉冲型、定位释放型等2、在中药防潮中的应用3、提高药物光稳定性,七、处方研究,1、应用性质研究：包衣后进行渗透性（permeation）粘附
6、性（adhesion）机械性（mechanical properties）外观（appearance）,渗透性：可用吸水性来反映（耐湿实验）（1）一定湿度的密闭容器中，在不同时间测定片重增量（2）酸碱对，包上有机酸，放入碱水中，测定多长时间发泡及泡量多少（3）片芯中加入显色剂，放入一定湿度条件下，观察变色的快慢,粘附性：测定使衣层与片芯脱离的牵引力大小机械性：多个参数反映（抗张强度、杨氏模量、拉伸长度、被覆强度、冲击强度等）被覆强度：衣膜对制剂内部压力耐受程度冲击强度：一定高度落下的耐受外观：色泽、光洁度、粗度、表面缺陷等,2、薄膜性质研究：游离薄膜透湿性粘附性机械性药物渗透性,透湿性：容器中
7、放入干燥好的硅胶，用薄膜封口，放入一定湿度条件下，测增重粘附性：首先确定板与片芯的极性相似，可测接触角（水、油）机械性：测剪切力、抗张强度（1cm2的衣膜所能承受的最大负荷）等,药物渗透性：在扩散池中进行Ficks第一扩散定律：dM/dtADKC/L其中： dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散系数，K为分配系数，L为薄膜厚度， C为浓度差,3、相互作用研究：可直接了解处方中成分的内在关系通过影响粘度、Tg、熔点、溶度参数等来反映，还可采用IR、电泳等方法来判断相互作用,（1）粘度：聚合物溶剂，聚合物增塑剂、增塑剂溶剂，可能有氢键或其他分子间作用力、电性作用等a.聚合物良溶剂：粘度增加，分子
8、链可充分舒展b.与聚合物相容的增塑剂，分子链进一步舒展，粘度进一步增加，可能引起喷雾困难，需调节聚合物用量与聚合物不相容的增塑剂，对粘度无影响c.混合聚合物：HPMC+PEG，PEG亲水性大于HPMC，则PEG可减小HPMC水溶液的粘度 HPMCPVA，PVA具结晶性，可减少HPMC水溶液的粘度，但会增加熔点,（2）Tg：玻璃态向高弹态转变时的温度a.用良溶剂系统，膜有充分柔性，则Tg较低b.相容增塑剂，其分子穿插于聚合物分子间，Tg进一步降低 不相容增塑剂，对Tg无影响c. HPMC微粉化滑石粉或钛石粉，形成物理交联，有应力分散，降低柔性，Tg增大 EC 微粉化滑石粉或钛石粉，物理交联少，对
9、Tg无影响,（3）溶度参数：分子间内聚能的表现非极性材料溶度参数越相近，相容性越好（溶解性、增塑性）极性材料（氢键作用） 溶度参数作用较小电性材料（电性作用）,八、影响薄膜衣性质的因素,1、粘附性：薄膜与片芯或丸芯（基底）粘附的牢固程度（脱落）（1）聚合物基底相互作用a.氢键形成：MCC + AC + HPMC 氢键渐弱 + EC MCC + HPMC lactose 氢键渐弱 CaHPO4,b.表面性质粗糙度：太光滑者不易包衣，但若有强氢键存在时，粗糙度作用并不明显（MCCHPMC）孔隙率：需要有一定的孔隙率，不宜太硬,（2）聚合物溶剂相互作用良溶剂：聚合物充分舒展，有利于包衣 注意使用浓度
10、，高浓度在片芯表面浸润能力下降（3）添加剂：选择合适的种类及用量增塑剂：增加聚合物的溶解性能，降低其润湿及渗透能力，导致粘附性下降（大量：改变溶剂性质时明显）色淀：结果不一致,2、机械性质：破裂或产生裂纹原因：（1）溶剂挥去后，由舒展到卷曲，产生收缩应力 （2）片芯在加热时膨胀，产生热膨胀应力若薄膜抗张强度大于两者之和，则不破，若小于两者之和，则易破裂,（1）聚合物分子量越大，抗张强度越大，但柔性下降，渗透性下降，一般采用分子量大的与分子量较小的（可用增塑剂取代）结合使用（2）添加剂滑石粉、钛白粉等可增加抗张强度（3）溶剂采用良溶剂,3、渗透性质（1）聚合物分子量、结晶性、交联度增加，渗透性下
11、降（2）溶剂采用良溶剂（3）工艺干燥速度：越快，越易形成大孔膜，渗透性增加（4）添加剂增塑剂：疏水性者，影响不大；亲水性者，影响较大TiO2、滑石粉等使渗透性增加（与聚合物结合力弱，界面有孔道）,4、外观：起泡、斑点、起霜、皱皮（1）聚合物浓度：越大，越易影响外观（2）工艺干燥速度：过快不好表面有字的片芯：容易形成“架桥”，注意浓度及干燥速度,九、水性包衣（aqueous coating technique）,1、定义 水为分散介质，聚合物以胶体粒子（0.1m）分散其中，外观呈乳液（又称假乳胶），实际上为固体粒子分散于水，固体粒子含量可达30，而粘度低，适用于几乎所有水不溶性聚合物（EC，丙烯
12、酸树脂系统，CAP）2、包衣时的T使固体粒子软化，熔融，形成薄膜，同时使水蒸发，所以常常温度应较高，但对稳定性不利，所以常加入大量增塑剂（20），使Tg下降，从而使T下降，同时增强膜的强度,3、成膜机理随着水份蒸发，分散相颗粒开始以紧密球体堆积方式排列，随后颗粒变形，相互聚集结合，最后，剩余的水份被挤出，形成连续的水不溶性薄膜在水份蒸发过程中，颗粒间的液体产生毛细管压，由于颗粒直径很小，这种毛细管压很大（因为毛细管压与颗粒直径成反比），所以形成的薄膜十分致密,4、稳定性 避免与电解质、酸、碱、有机溶剂配伍 不宜加热和高速搅拌,5、生产方法：丙烯酸树脂RL, RS, E30D：乳液聚合法聚合物表
13、活（增塑剂）水 O/W引发剂，加热 聚合成乳胶粒子Aquocoat（EC水性包衣系统，不含增塑剂）：乳液溶剂蒸发法聚合物良溶剂 水 O/W 超声振荡（匀乳机，亚微米分散机） 亚微米范围的乳液 挥去溶剂 水乳胶液,Surelease（EC水性包衣系统，含增塑剂）：相转变法聚合物少量良溶剂 聚合物高浓度凝胶 分散助剂 共熔 稠厚胶体 碱性水溶液 水在聚合物胶体中的分散胶体 碱性水溶液 体系发生相转变，形成聚合物胶体在水中的分散体，即乳胶液分散助剂：油酸、月桂酸、亚油酸,各种包衣技术的比较方法 适合材料 评价有机溶剂法 几乎所有聚合物 适合各种固体制剂包衣，易燃，易 爆，有毒，环境污染，劳动保护差水溶液法 水溶性聚合物 适合于形成低粘度水溶液的聚合物 无有机溶剂的缺点，但适用面窄， 不适于湿热敏感和肠溶及控释要求有机溶剂水 肠溶性聚合物 部分减少有机溶剂，适合于肠溶性 混合系统法 制剂，不适用于控释制剂碱性水溶液法 肠溶性聚合物 代替有机溶剂，适用于肠溶性制剂 一般用弱碱性物质，如氨水等调pH热熔法 低熔点材料 为了降低稠度仍需用部分有机溶剂 必须用热蒸汽或加热喷嘴，或用糖 包衣方法乳剂法 几乎所有水不溶性聚合物 减少部分有机溶剂，但组成复杂， 尚在研制中水性包衣技术 几乎所有水不溶性聚合物 完全不用有机溶剂，粘度低，固体含 量高，适合于各种包衣目的，不用于 湿热敏感药物,
