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1、概述,第一节 帕金森病,第二节 小舞蹈病,第三节 亨廷顿病,第四节 肝豆状核变性,第五节 肌张力障碍,第六节 其他运动障碍性疾病,运动障碍性疾病(movement disorders),又称为锥体外系疾病(extrapyramidal diseases),一组以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常和姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾病，大多与基底节病变有关,定义,概 述,皮质皮质环路黑质纹状体环路纹状体苍白球环路,尾状核 壳核 苍白球 丘脑底核黑质,概 述,基底核,神经纤维环路,概 述,基底节病变所表现的姿势与运动异常被称作锥体外系症状分为三类，即肌张力异常（过高或过低） 运动迟缓
2、异常不自主运动（震颤、舞蹈症、投掷症、手足徐动症、肌张力障碍）一般没有瘫痪，感觉及共济运动也不受累,概 述,黑质-纹状体多巴胺能通路病变,纹状体、丘脑底核病变,肌强直,少动,多动,肌张力低下,帕金森综合征,投掷症,舞蹈症,概 述,Parkinsons Disease,第一节 帕金森病,帕金森病：历史回顾,1、1817年：英国医生James Parkinson报告6例，首次提出“震颤麻痹”，并专著对该病进行描述。2、J.M.Charcot（1877）：描述了PD语言、步态和智能障碍。3、F.W. Lewy（1913）：黑质胞浆内发现嗜酸性包含体，命名为路易（Lewy）小体。4、Hornykiew
3、icz（1960） ：发现纹状体DA递质浓度显著降低。5、Cotzias（1967）：应用左旋多巴（L-Dopa）治疗PD获显著疗效。6、Langston等（1983）：发现人工合成MPTP可导致PD。7、Polymeropoulos(1997) 和Mizuno(1998)等：发现与PD相关的基因突变。掀起了PD基因研究热潮。,Monograph by James Parkinson1817,Alzheimer disease,Parkinson disease,我国65岁人群患病率为1000/10万，随年龄增加而升高，男性稍高于女性,帕金森病（Parkinsons disease, PD）又
4、名震颤麻痹，是一种常见于中老年的神经变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主要特征,概述,遗传因素,病因/发病机制,约10%有家族史，绝大多数为散发性，到目前已有6个与家族性帕金森病相关的致病基因被克隆,环境因素,MPTP（一种嗜神经毒1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶）在人和猴均可诱发典型的帕金森综合征,MPTP在化学结构上与某些杀虫剂和除草剂相似，因此认为环境中与该神经毒结构类似的化学物质可能是帕金森病的病因之一,病因/发病机制,神经系统老化,因此衰老只是帕金森病的促发因素,帕金森病主要发生于中老年人有资料显示30岁以后，随年龄增长，黑质多巴胺能神经元开
5、始退行性变黑质多巴胺能神经元退行性变程度与发病有关,病因/发病机制,PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与,环境因素,遗传因素,生理老化,自由基线粒体功能衰竭钙超载兴奋氨基酸 细胞凋亡,黑质DA能神经元死亡,临床症状,病因/发病机制,组织病理,黑质多巴胺能神经元及其他含色素的神经元大量丢失残留的神经细胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）,主要表现两大病理特征,病理/生化病理,a. 黑质萎缩 b. 正常对照,Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Bielschowsky银染技术,生化病理,黑质多巴胺能神经元显著变性丢失,黑质-纹状体多巴胺能通路
6、变性,纹状体多巴胺递质浓度显著降低（降低80%以上),临床症状,多巴胺递质降低的程度与患者的症状严重度相一致,病理/生化病理,多巴胺,拮抗,乙酰胆碱,纹状体多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进,生化病理,病理/生化病理,多于60岁以后发病，偶有30岁以下发病者,隐匿起病，缓慢进展,一侧上肢,同侧下肢,对侧上肢及下肢,临床表现,主要临床特征运动症状,1静止性震颤（static tremor）,2肌强直（rigidity）,3运动迟缓（bradykinesia）,4姿势步态障碍,临床表现,主要临床特征非运动症状,1感觉障碍,2自主神经功能障碍,3精神障碍,临床表现,1.血、脑脊液常规检
7、查均无异常2.CT、MRI检查亦无特征性改变3.功能性脑影像PET或SPECT检查有辅助诊断价值,辅助检查,PET检查,辅助检查,可能在少数家族性PD患者中发现基因突变,基因检测,辅助检查,中国帕金森病诊断标准是,中老年发病，缓慢进展性病程必备运动迟缓及至少具备静止性震颤、肌强直或姿势步态障碍中的一项左旋多巴治疗敏感,具备上述条件可做出临床诊断,诊断/鉴别诊断,继发性帕金森综合征,药物,外伤,感染,中毒,脑动脉硬化,有明确病因可寻，如,相关病史是鉴别诊断的关键,诊断/鉴别诊断,伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合征,常以强直、少动为主静止性震颤很少见对左旋多巴治疗不敏感,所伴发的帕金森症状特点,
8、这类神经变性疾病有些有遗传性，有些为散发，除程度不一的帕金森症状外，还有其他症状,诊断/鉴别诊断,早期患者必需与下列疾病鉴别,特发性震颤 抑郁症 脑血管病,诊断/鉴别诊断,（一）治疗原则,1.综合治疗,药物治疗,手术治疗,康复治疗,心理治疗,首选,只能改善症状，不能阻止病情的发展,治疗/预后,2.用药原则,不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。,小剂量开始，缓慢递增“剂量滴定”,个体化,治疗/预后,延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的不良反应和并发症,治疗的目标,治疗/预后,1.疾病修饰治疗,目的,神经保护、
9、延缓疾病的发展，改善患者的症状,药物,单胺氧化酶B型抑制剂 多巴胺受体激动剂 司来吉兰 维生素E 辅酶Q10,（二）药物治疗,治疗/预后,2.症状性治疗,早期帕金森病治疗（Hoehn-Yahr I-II级）,疾病影响患者的日常生活和工作能力,用药时机 ：尽早诊断，尽早治疗,治疗/预后,选药原则,1）老年前期（65岁）患者,且不伴智能减退,2）老年期（65岁）患者,或伴智能减退,治疗/预后,不伴智能减退的老年前期（65岁）患者, 多巴胺受体激动剂MAO-B抑制剂,或加用维生素E 复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂金刚烷胺和/或抗胆碱能药：震颤明显而其他抗帕金森病药物效果不佳
10、时，选用抗胆碱能药复方左旋多巴：一般在、方案治疗效果不佳时加用,出现认知功能减退，或因特殊工作之需，需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选,治疗/预后,伴智能减退的老年期（65岁）患者,首选复方左旋多巴，必要时可加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂,尽可能不使用苯海索，尤其是老年男性患者伴有前列腺增生，除非有严重震颤，应用其他药物效果不佳，也可酌情选用（个体化治疗）,治疗/预后,治疗药物,1）抗胆碱能药2）金刚烷胺3）复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）4）多巴胺受体激动剂5）单胺氧化酶B抑制剂6）儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂,治疗/预后,治
11、疗药物抗胆碱能药,治疗/预后,作用：只对以震颤为主的早期病人有效 机制：乙酰胆碱抑制剂 药物：安坦 (2-4mg tid)副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等。对岁 以上和闭角型青光眼、前列腺肥大、有认知障碍者禁用。,治疗药物金刚烷胺,治疗/预后,1969年Schwab等使用 作用：早期病人的运动迟缓和震颤、或与左旋多巴联合用药，可出现耐受性。 机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。 药物：金钢烷胺 (50-100mg, bid or tid)副作用：少，恶心、眩晕、网状青斑、失眠，可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。,治疗药物左旋多巴复合制剂,治疗/预后,左旋多巴
12、+ 多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物-“金标准”作用：对各期病人均有效。但一般主张在病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用。它对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效。 机制：补充外源性多巴胺前体 药物：左旋多巴+苄丝肼 =美多巴 左旋多巴+ 卡比多巴= 帕金宁,治疗药物,治疗/预后,普通剂型：美多巴： 200mg 左旋多巴 + 50mg 苄丝肼复方左旋多巴：100mg左旋多巴 + 25mg苄丝肼左旋多巴控释剂：息宁200mg左旋多巴 + 50mg 卡比多巴左旋多巴弥散型制剂或水剂100mg 左旋多巴 + 25mg 苄丝肼,治疗药物左旋多巴复合制剂,治疗药物,治疗/预后,治疗原则：
13、以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病人需求和生活质量），早期以每天总量不超过400mg为宜。一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天，以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量。饭前1小时或饭后1.5小时服用。,治疗药物左旋多巴复合制剂,治疗药物多巴胺受体激动剂,治疗/预后,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。引发异动症和症状波动的情况少，并可推迟和减少多巴制剂的使用。 机制：直接作用突触后多巴胺受体。 使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊、发作性睡眠过多等。,治疗药物单胺氧化酶B
14、抑制剂,治疗/预后,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。研究发现具有神经保护作用，对改善异动症和症状波动有利。机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。 使用：司来吉兰(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg, 两次日(早、午）。副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。与抗焦虑抑郁的药物要极为谨慎，以防发生5-HT综合征。（舍曲林、艾司西酞普兰）,治疗药物儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂,治疗/预后,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑；机
15、制：抑制外周和或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；适用症：出现剂末效应或“开-关”现象药物：恩他卡朋 (entacapone) ：外周和中枢抑制剂，与左旋多巴同时服用，100mg 或 200mg, tid腹泻、转氨酶升高、头痛等,中期帕金森病治疗 (Hoehn-Yahr III级),早期阶段首选多巴胺受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段时，应添加复方左旋多巴治疗,首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，发展至中期阶段时，症状改善也不显著，此时应增加剂量，或添加多巴胺受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺，或COMT抑制剂,治疗/预后,晚期帕金森病治疗 (Hoeh
16、n-Yahr IV-V级),继续力求改善运动症状处理伴发的运动并发症和非运动症状,治疗/预后,治疗包括 药物剂量、用法等治疗方案调整 手术治疗（脑深部电刺激术）,（1）运动并发症的治疗：,运动并发症（症状波动和异动症）是晚期患者在治疗中最棘手的副作用,治疗/预后,症状波动治疗：,疗效减退或剂末恶化：可增加每日服药次数或增加每次服药剂量，或改用缓释剂，也可加用其他辅助药物,“开-关”现象：处理困难，可试用多巴胺受体激动剂,治疗/预后,异动症：不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢、躯干,异动症的治疗,主要有三种形式：, 剂峰异动症, 双相异动症, 肌张力障碍,治疗/预后, 剂峰异动
17、症,出现在血液药物浓度高峰期与用药过量或多巴胺受体超敏有关减少复方左旋多巴单次剂量可减轻多动现象晚期患者需同时加用多巴胺受体激动,治疗/预后,双相异动症 （在剂初和剂末均可出现）,增加复方左旋多巴每次用药剂量及服药次数加用多巴胺受体激动剂,治疗/预后,肌张力障碍,清晨服药之前足或小腿痛性肌痉挛，可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂，或在起床前服用弥散型多巴丝肼或标准片发生于剂末或剂峰的肌张力障碍可对复方左旋多巴用量作相应的增减,治疗/预后,非运动症状治疗,精神障碍,自主神经功能障碍,睡眠障碍,帕金森病的非运动症状：,治疗/预后,精神障碍的治疗,首先考虑依次逐减或停用：抗胆碱能药
18、、金刚烷胺、丙炔苯丙胺、多巴胺受体激动剂仍有症状，将复方左旋多巴逐步减量对经药物调整无效的严重精神症、意识模糊可加用抗精神病药对于认知障碍和痴呆，可应用胆碱酯酶抑制剂,治疗/预后,便秘,泌尿障碍,位置性低血压,增加饮水量和高纤维含量的食物停用抗胆碱能药应用助便药,减少晚餐后的摄水量也可试用奥昔布宁、莨菪碱等外周抗胆碱能药,睡眠应增加盐和水的摄入量时抬高头位；可穿弹力裤不要快速从卧位起来米多君治疗有效,自主神经功能障碍的治疗,治疗/预后,失眠若与夜间的帕金森病运动症状相关，睡前需加用复方左旋多巴控释片若伴有RLS者，睡前加用多巴胺受体激动剂，或复方左旋多巴控释片,睡眠障碍的治疗,治疗/预后,早期
19、药物治疗显效，而长期治疗疗效明显减退，同时出现异动症者可考虑手术治疗手术仅是改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量,（三）手术及干细胞治疗,手术适应证,治疗/预后,对非原发性帕金森病的帕金森叠加、帕金森综合征患者是手术的禁忌证对处于早期帕金森病、药物治疗显效的患者，不宜手术治疗,禁忌证,治疗/预后,手术疗效,肢体震颤 肌强直,躯体性中 轴症状,有效,无效,手术方法,神经核毁损术,脑深部电刺激术 （DBS）,治疗/预后,干细胞治疗,是正在探索中的一种较有前景的新疗法,治疗/预后,（四）中医、康复及心理治疗,对患者进行语言、进食、走路及各种日常生活训练和指导，日常生活帮助，可
20、改善生活质量教育与心理疏导也是帕金森病治疗中不容忽视的辅助措施,治疗/预后,帕金森病是一种慢性进展性疾病，无法治愈多数患者在疾病的前几年可继续工作，但数年后逐渐丧失工作能力至疾病晚期，由于全身僵硬、活动困难，终至不能起床，最后常死于肺炎等各种并发症,治疗/预后,第二节 小舞蹈病,Chorea Minor,概述,小舞蹈病又称Sydenham舞蹈病、风湿性舞蹈病,是风湿热在神经系统的常见表现，本病多见于儿童和青少年,舞蹈样动作,肌张力降低,肌力减退,精神症状,临床特征,本病被认为是由A组溶血性链球菌感染引起的自身免疫反应所致机体针对链球菌感染的免疫应答反应中产生的抗体，与某种未知基底节神经元抗原存
21、在交叉反应，引起免疫炎性反应而致病,病因/发病机制,尾状核、丘脑底核及其他部位神经元,抗原,血清中的抗神经元抗体滴度随着舞蹈症的好转而降低，随着病情加重而升高,抗原,病因/发病机制,黑质,纹状体,丘脑底核,小脑齿状核,大脑皮质,充血、水肿、炎性细胞浸润及神经细胞弥漫性变性,出现散在动脉炎、点状出血,脑组织可呈现栓塞性小梗死，软脑膜轻度炎性改变，血管周围有少量淋巴细胞浸润,病理,临床表现,多见于515岁，男女之比约为1:3无季节、种族差异病前常有上呼吸道炎、咽喉炎等A组溶血性链球菌感染史大多数为亚急性起病，少数可急性 起病,1舞蹈症,面部：眉、弄眼、噘嘴、吐舌、扮鬼脸,上肢：各关节交替伸屈、内收
22、,下肢：步态颠簸,精神紧张时加重，睡眠时消失,可以是全身性，也可以是一侧较重，主要累及面部和肢体远端,临床表现,舞蹈症常在发病24周内加重，3-6月内自发缓解约20%的患儿会复发，通常发生在2年内少数在初次发病十年后再次出现轻微的舞蹈症,2肌张力低下和肌无力,挤奶妇手法或盈亏征,临床表现,3精神障碍,焦虑、抑郁、情绪不稳、激惹、注意力下降、偏执-强迫行为等，有时出现精神症状先于舞蹈症,4其他,约1/3患儿可伴其他急性风湿热表现，如低热、关节炎、心瓣膜炎、风湿结节等,临床表现,1.血清学检查,白细胞增多，血沉加快，C反应蛋白效价升高，抗链球菌溶血素“O”滴度增加,由于本病多发生在链球菌感染后23
23、个月，甚至68个月，故发生舞蹈样动作时链球菌检查常为阴性,辅助检查,2.咽拭子培养,可检出A组溶血型链球菌,3.脑电图,辅助检查,脑电图为轻度弥漫性慢波活动，无特异性,4.影像学检查,CT显示尾状核区低密度灶及水肿MRI显示尾状核、壳核、苍白球增大，T2加权像信号增强，随临床好转而消退,辅助检查,儿童或青少年起病有风湿热或链球菌感染史亚急性或急性起病的舞蹈症伴肌张力低下、肌无力或/和精神症状,合并其他风湿热表现及自限性病程可进一步支持诊断,诊断/鉴别诊断,少年型亨廷顿病 神经棘红细胞增多症 肝豆状核变性 各种原因（药物、感染、脑缺氧、核黄疸）引起的症状性舞蹈病 抽动症 扭转痉挛,诊断/鉴别诊断
24、,1.对症治疗,舞蹈症状,硝西泮,地西泮,丁苯那嗪,氯丙嗪,氟哌啶醇,易诱发锥体外系副作用，一旦发生，需减少剂量,治疗/预后,对因治疗,青霉素80万单位肌注，2次/日，12周为一疗程；以后可给予长效青霉素120万单位肌注，每月1次。不能使用青霉素，可改用其他链球菌敏感的抗菌素,在确诊本病后，无论病症轻重，均需应用抗链球菌治疗，目的在于最大限度地防止或减少小舞蹈病复发及避免心肌炎、心瓣膜病的发生,治疗/预后,免疫疗法,理论上免疫疗法可能有效糖皮质激素、血浆置换、免疫球蛋白静脉注射治疗本病，可缩短病程与减轻症状,治疗/预后,本病为自限性，即使不经治疗，36个月后也可自行缓解，适当治疗可缩短病程，约1/4患儿可复发,治疗/预后,美国黄石国家公园的大七彩泉,
